Ovisnosti 

Komplikacije prvog trimestra trudnoće: spontani pobačaj. Trofoblastna neoplazija - benigne i maligne formacije Poremećaj invazije trofoblasta

sadržaj:

Trofoblastična bolest je rijetka patologija razvoja embrija koja uzrokuje proliferativne formacije u trofoblastu. Manifestira se abnormalnim razvojem vanjskog sloja embrija.

Trofoblast je materijal od kojeg se formiraju vanjski zidovi ljuske embrija.

Trofoblastna bolest može dovesti do sljedećih bolesti:

  • Benigne lezije: potpuni i djelomični cistični nanos.
  • Prolazne formacije: invazivni cistični drift.
  • Maligni tumori: korionski karcinom, trofoblastični epiteliom, tumor posteljice.

Tumori raka razlikuju se po prisutnosti metastaza: metastatskih, nemetastatskih.

Postoje 4 stadijuma trofoblastične bolesti:

  1. Postavljanje tumora u matericu bez napuštanja materice.
  2. Tumor zahvaća široki ligament maternice, širi se u vaginu, ali se ne proteže dalje od genitalija.
  3. Tumor je komplikovan metastazama u plućima.
  4. Oštećeni su jetra, slezena, bubrezi, gastrointestinalni trakt i mozak.

Anomalija se može otkriti pomoću kompjuterske tomografije ili ultrazvučnog pregleda. Informativna dijagnostička metoda je test za hCG u krvi pacijenta. U zavisnosti od kvaliteta i faze razvoja, trofoblastna bolest se leči kiretažom, vakuum aspiracijom, hemoterapijom, histerotomijom, potpunim uklanjanjem materice.

Uzroci

Vjerojatnost razvoja neoplazije raste s godinama trudnice. Broj pacijenata sa trofoblastnom bolešću nakon 40 godina starosti je 5 puta veći od pacijenata ispod 35 godina. Ali čak i mlade žene od 25 godina imaju tu bolest.

Preduvjeti za pojavu patoloških formacija trofoblasta:

  • Utjecaj posebnih svojstava jajeta.
  • Odložene virusne infekcije.
  • Slab imunitet.
  • Nedostatak proteina u organizmu.
  • Hiperaktivnost hijaluronidaze.
  • Hromozomske abnormalnosti.
  • Veštački i spontani pobačaj.

Šanse za razvoj maligne neoplazme povećavaju se kod žena koje su bolovale od benigne trofoblastne neoplazije. Uzroci trofoblastne bolesti nisu u potpunosti shvaćeni od strane medicine, koja ne ometa suočavanje s bolešću.

Znakovi

Najupečatljiviji simptom pojave neoplazmi u trofoblastu je volumen maternice žene neprikladan gestacijskoj dobi. Materica može biti premala ili uvećana. Međutim, u 20% slučajeva njegova veličina odgovara ginekološkim standardima.

Još jedan značajan simptom je prisustvo lutealnih cista u jajnicima - bilateralne kapsule sposobne za brzi rast. Lutealne ciste mogu ispuniti cijelo područje karlice, uzrokujući jake bolove u donjem dijelu trbuha i donjem dijelu leđa. Čak i nakon uklanjanja neoplazija i luteinskih neoplazmi, ciste se mogu ponovo razviti unutar prva 3 mjeseca.

Benigni tumori

Zanošenje mjehurića je horionska anomalija. Normalno, trebalo bi da ima vilozni premaz. Fotografija trofoblastne bolesti pokazuje da patologija uzrokuje oticanje horionskih resica:

Uz cistični drift, patologija ima oblik vezikula ispunjenih tekućinom koje zamjenjuju trofoblast. Ovisno o području zamjene, razlikuju se potpuni i djelomični oblici cističnog nanosa.

Predviđanja trudnoće su gotovo uvijek negativna. Puni drift mjehura u 1. tromjesečju dovodi do smrti embriona. Djelomični oblik omogućava nošenje fetusa do 2. tromjesečja, međutim, povećava se vjerojatnost prijevremenog porođaja, zbog čega fetus također umire.

Opasnost od bolesti leži u sposobnosti vezikularnih resica, čak i kada se patološka formacija ukloni, da uđu u pluća žene, uzrokujući akutno zatajenje pluća, pa čak i smrt.

Rezidualne resice mogu biti maligne. Rizik od maligniteta raste sa godinama trudnice, povećanjem nivoa hCG u krvi i prisustvom materice neprikladne za gestacionu dob.

Simptomi

Glavni znak klizanja su povremene mrlje sa kašnjenjem menstrualnog ciklusa (tokom trudnoće). Također morate biti oprezni sa simptomima koji su uobičajeni za trudnice: toksikoza, slabost, povraćanje. O patologiji trofoblasta govori i prisustvo lutealnih cista u jajnicima, koje se mogu vidjeti samo CT i ultrazvukom.

Dijagnostika i liječenje

Dijagnoza benigne neoplazije provodi se ultrazvučnom tomografijom. U postavljanju dijagnoze pomaže i nivo humanog korionskog gonadotropina koji ne odgovara gestacijskoj dobi. Ginekolog može primijetiti neslaganje između veličine maternice i vremena razvoja embrija.

Zanošenje mjehurića se mora ukloniti. To se radi vakuumskom aspiracijom i kiretažom, kao kod ranog pobačaja. Nakon toga treba se pobrinuti da svi fragmenti budu potpuno uklonjeni kako bi se izbjegao ostatak natečenih korionskih resica iznutra.

Zatim se nivo hCG-a u krvi pacijenta provjerava jednom sedmično tokom 2 mjeseca. Ultrazvučni pregled karličnih organa radi se svake dve nedelje. Uz nastavak krvarenja iz genitalnog trakta, povećanje nivoa hCG i drugih znakova neoplazije, pribjegava se kemoterapiji.

U slučaju invazivnog cističnog nanosa (3% slučajeva benigne neoplazije), izvodi se operacija uklanjanja, nakon čega slijedi imenovanje kursa kemoterapije.

Maligni tumori

Horionski karcinom je tumor koji se razvija iz epitela vanjske ljuske embrija i sadrži elemente sincitio- i citotrofoblasta. Pojavljuje se nakon prenesenog cističnog nanosa (50%), vještačkog prekida trudnoće (25%), vanmaterične trudnoće (5%).

Horionski karcinom se može razviti čak i ako nema trudnoće. Trofoblastična bolest tada nastaje iz zametnih ćelija ženskih jajnika. Dislokacija neoplazije - medijastinuma, pluća, mozga i drugih funkcionalnih organa.

Za razliku od cističnog drifta, korionski karcinom nema vilozne strukture. Horionski karcinom je pleomorfna citotrofoblastna formacija okružena rubom izolovanih citoplazmatskih ćelija sa značajnim hemoragijskim područjima.

Simptomi

Znakovi horionskog karcinoma:

  • Krvavi vaginalni iscjedak nakon operacije na karličnim organima, abortusa, porođaja i cističnog zanošenja. Krvarenje je u početku neznatno, ali se vremenom pojačava, što je uzrokovano oštećenjem krvnih žila sluznice maternice i mogućim metastazama u vagini.
  • Intraabdominalno krvarenje, koje se razvija kao rezultat lokalizacije korionskog karcinoma u šupljini jajovoda. Krvarenje je uzrokovano deformacijom i destrukcijom seroznog poklopca cijevi. Njegovu pojavu mogu potaknuti metastaze u peritonealnim organima: jetra, bubrezi.
  • Intoksikacija i razvoj anemije kao rezultat značajnog gubitka krvi, poremećenog zgrušavanja krvi. Može doći do groznice uzrokovane nekrozom čvorova horionskog karcinoma i njihovom infekcijom.
  • Različiti simptomi ovisno o lokaciji metastaza. Kašalj, sluz, bol u grudima, hipertenzija sa širenjem metastaza u pluća. Povraćanje, glavobolja, paraliza, neurološki simptomi sa metastazama u mozgu. Bol u trbuhu, abdominalno krvarenje, mučnina sa lezijama gastrointestinalnog trakta, urin sa krvlju (hematurija) sa oštećenjem bubrega.

Dijagnostika i liječenje

U slučaju alarmantnih simptoma potrebno je obratiti se medicinskoj ustanovi. Nakon prikupljene anamneze, lekar će propisati:

  • histološki pregled struganja materice;
  • provjerite nivo humanog korionskog gonadotropina u krvnom serumu.

Ako postoji sumnja na metastaze u pojedinim organima, indiciran je rendgenski pregled. Ginekolog jednostavnim pregledom može otkriti cijanozu sluznice materice i grlića materice, a crvene kvržice i sivkasti čvorovi koji se vide u vagini upućuju na vaginalnu nekrozu.

Najosjetljivija dijagnostička metoda je ultrazvučna tomografija.

Hemoterapija je glavno sredstvo u borbi protiv malignih tumora. Priroda hemoterapije i stepen njenog uticaja određuju se u skladu sa stadijumom i prognostičkim faktorima.

Kemoterapija je omogućila smanjenje broja operacija za uklanjanje korionskog karcinoma. Hirurški zahvat praktikuju hirurzi samo kada se dijagnosticira krvarenje iz maternice ili intraabdominalno (tj. hitno) i kada neoplazija pokazuje visoku otpornost na kemoterapiju.

Hirurška intervencija je preporučljiva samo za pacijente nakon 40 godina starosti koji su već obavljali reproduktivnu funkciju. Zatim, u prisustvu lutealnih cista, vrši se potpuno uklanjanje maternice i dodataka. Prije ekstirpacije, propisuje se nekoliko kurseva kemoterapije za suzbijanje rasta tumorskih stanica.

Nakon implantacije embrion kako u horionu tako iu endometrijumu dolazi do brzih i dubokih promjena. Iako se ove promjene provode zajedno, njihov značaj će biti lakše razumjeti ako, prije razmatranja promjena u maternici i odnosa između korionskih resica i endometrija, proučimo rane promjene na korionskim resicama.

Primordijalne ćelijske mase iz kojih nastaju korionske resice, isprva su samo grupe proliferirajućih ćelija trofektoderme. Neke ćelije trofektodermalnog porijekla, istiskivajući se na periferiju, gube svoje stanične granice i, kako kažu, čine trofoblastični sincicij ili sintrofoblast. Trofoblastno tkivo se brzo širi i formira izdužene anastomozirajuće niti, uključujući promjenjive prostore zvane trofoblastične lakune.

U strukturi trofoblast u ovim ranim fazama postoji mala sličnost sa karakterističnim granastim resicama koje se vide u kasnijim jatima, a embrioni sa tako proširenim neformiranim trofoblastom obično se nazivaju previloznim.

Jednom embrioni do kraja druge sedmice u svom razvoju, resice počinju da se formiraju u trofoblastu. Ove novoformirane resice u početku se sastoje isključivo od epitela i ne sadrže okosnicu vezivnog tkiva. Nazivaju se primitivnim (ili primarnim) resicama. Njihova diferencijacija se odvija vrlo brzo, jer čak i previllozne ćelijske mase počinju da pokazuju dvije vrste ćelija.

Na otvorenom ćelije se povećavaju, gube svoje međućelijske granice i spajaju se u sincicij nazvan sintrofoblast (plazmodiotrofoblast), dok ćelije koje leže dublje i čine takozvani citotrofoblast (Langgansov sloj) ostaju manje i zadržavaju jasne granice.

Resice koje se razvijaju ostaju bez mezenhimske baze vrlo kratko. Dok se formiraju primarne resice, žile i mezoderm alantoisa rastu u unutrašnju površinu zida blastodermnog vezikula. Početkom treće nedelje nakon oplodnje, mezoderm ulazi u primarne resice, a ćelije trofoblasta više ne ispunjavaju celu strukturu, već stvaraju epitelnu membranu preko skeleta delikatnog vezivnog tkiva.

U bazi vezivnog tkiva resice ubrzo se pojavljuju razgranati krvni sudovi. Takve resice sa bazom vaskularnog vezivnog tkiva nazivaju se "prave" horionske resice. Do kraja treće sedmice resice su spremne za funkciju apsorpcije. Resice zadržavaju svoj opći strukturni plan nepromijenjen tijekom cijele trudnoće, iako u kasnijim fazama razvoja njihova baza vezivnog tkiva i krvni sudovi postaju bolje razvijeni, a u epitelnim membranama se pojavljuju znaci regresije.

Invazija embrija u endometrijum

Invazivna aktivnost trofoblast nastavlja se neko vrijeme nakon početnog uvođenja u endometrij. Kada primarne resice rastu, one uništavaju susjedno majčino tkivo, vjerojatno kao rezultat djelovanja proteolitičkog enzima koji proizvode stanice koje čine vanjski sloj trofoblasta. Ovaj proces povećava prostor koji zauzima rastuća korionska vezikula, a otopljena supstanca ćelija materice koja se raspada se možda koristi za ishranu embriona dok se ne formira efikasniji mehanizam vaskularne razmene.
Na osnovu ove pretpostavke, otopljena supstanca se obično naziva embriotrofom.

Kasnije, kao rezultat invazije u endometrijum stvara se ova vrsta vaskularne razmjene od koje zavisi embrion tokom ostatka intrauterinog života. Širenjem u sluznicu maternice rastuće resice trofoblasta dolaze u kontakt s malim krvnim žilama i uništavaju njihove zidove. Iako, po svemu sudeći, ameboidne stanice trofoblasta mogu donekle zatvoriti otvorene žile i odgoditi prekomjerni otjecanje krvi, ipak bi se odljev krvi iz oštećenih žila trebao nastaviti, jer trofoblast luči tvar koja inhibira zgrušavanje krvi.

Kako raste trofoblast postoji i transudacija krvnog seruma i limfe. Kao rezultat toga, napadnute resice završavaju u uništenim područjima endometrijuma, natopljene majčinom krvlju i limfom. Do tog vremena, kao što je već spomenuto, same resice su vaskularizirane. Male žile resica su u direktnoj vezi sa glavnim intraembrionalnim sudovima preko alantoidnih arterija i vena. Srcu embrija preostaje samo da započne cirkulaciju krvi, a cijeli složeni nutritivni mehanizam embrija moći će djelovati. Kao što je već naznačeno u ranim fazama nastanka vaskularnog sistema, formiranje cirkulacije krvi u ljudskim embrionima se dešava krajem treće ili početkom četvrte nedelje nakon oplodnje, odnosno oko dve nedelje nakon implantacije.

E.K. Ailamazyan, O. I. Stepanova, S.A. Selkov, D.I. Sokolov

Istraživački institut za akušerstvo i ginekologiju im PRIJE. Otta SZO RAMS, Sankt Peterburg, Ruska Federacija

Ćelije majčinog imunološkog sistema i ćelije trofoblasta: "konstruktivna saradnja" za postizanje zajedničkog cilja

Pregled daje savremene podatke o promenama morfoloških i funkcionalnih svojstava trofoblasta tokom trudnoće, uticaju citokina koje proizvode ćelije mikrookruženja, uklj. leukociti majke, o funkcionalnom stanju trofoblasta; opisane su karakteristike interakcije trofoblasta sa ćelijama imunog sistema majke tokom fiziološke trudnoće i tokom trudnoće komplikovane preeklampsijom. Ovaj rad je podržan grantom predsjednika Ruske Federacije br. NSh-131.2012.7 i grantom Ruske fondacije za osnovna istraživanja br. 13-04-00304A.

Ključne reči: trofoblast, citokini, limfociti, NK ćelije, makrofagi, preeklampsija.

(Bilten RAMS-a. 2013; 11: 12-21)

Uvod

Trudnoća je jedinstven primjer koegzistencije tkiva različitog genetskog porijekla u jednom organizmu. Implantacija blastociste rezultat je međustanične interakcije stanica trofoblasta sa endometrijom maternice. Ćelije fetalnog trofoblasta u kontaktu sa tkivima majčinog tijela diferenciraju se u različite populacije stanica trofoblasta, obavljaju različite funkcije tokom razvoja placente, a pod utjecajem su stanica imunog sistema kojih ima u višku decidua i placente tokom trudnoće.

Ćelije imunološkog sistema majke igraju važnu ulogu u formiranju imunološke tolerancije u sistemu majka-fetus, pripremi endometrijuma za implantaciju blastociste, uspostavljanju kontakta između blastociste i endometrijuma materice, formiranju placente i naknadno obezbjeđivanje adekvatnog funkcionisanja posteljice i zaštite fetusa od patogena. Proučavanje razvoja ljudske placente povezano je s nedostupnošću materijala, složenošću reprodukcije procesa koji se odvijaju in vivo, in vitro. Trenutno su akumulirana određena saznanja o obrascima razvoja ćelija trofoblasta i učešću ćelija imunog sistema u formiranju placente i interakciji.

E.K. Ailamazyan, O.I. Stepanova, S.A. Selkov, D.I. Sokolov

D.O. Ott istraživački institut za akušerstvo i ginekologiju Sjeverozapadni ogranak pri Ruskoj medicinskoj akademiji

nauke, sv. Petersburg, Ruska Federacija

Ćelije imunološkog sistema majke a ^ Ćelije trofoblasta: konstruktivna saradnja radi postizanja zajedničke svrhe

U ovom pregledu navode se savremeni podaci o promjeni morfo-funkcionalnih svojstava trofoblasta tokom trudnoće, kao i o utjecaju citokina koje proizvode ćelije mikrookruženja, uključujući leukocite majke, na afunkcionalno stanje trofoblasta. Karakteristike interakcije između trofoblasta i imunih ćelija majke opisane su u okviru fiziološke trudnoće i trudnoće komplikovane preeklampsijom. Ključne reči: trofoblast, citokini, limfociti, prirodne ćelije ubice, makrofagi, preeklampsija.

(Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk - Anali Ruske akademije medicinskih nauka. 2013; 11: 12-21)

AKTUELNA PITANJA AKUŠERSTVA I GINEKOLOGIJE

sa ćelijama trofoblasta. Kod neke patologije trudnoće, na primjer, preeklampsije, postoji lokalna disfunkcija stanica trofoblasta i stanica imunološkog sustava, ali ovo područje znanja još uvijek nije dovoljno proučeno.

Promjene morfofunkcionalnih svojstava trofoblasta tijekom trudnoće

Nakon adhezije blastociste na endometrijum, počinje diferencijacija ćelija trofoektoderma, čime nastaju 2 tipa ćelija trofoblasta - sincitio- i citotrofoblast (sl.), koje se razlikuju po morfološkim i funkcionalnim karakteristikama (tabela 1). Vilozno drvo ima vanjsku ljusku sincitiotrofoblasta, koja štiti citotrofoblast od direktnog kontakta s majčinom krvlju. Vilozni citotrofoblast se smatra izvorom matičnih ćelija trofoblasta neophodnih za rast i regeneraciju trofoblasta, i obezbeđuje obnavljanje ćelija sa invazivnim svojstvima. Ćelije citotrofoblasta čine najveći dio placente formirane u prvom tromjesečju trudnoće. Sincitiotrofoblast je jedna struktura sa više jezgara koja pokriva ćelije ploda i prvi ulazi u maternicu. Syncytiotrophoblast

sadrži veliki broj lizosomskih granula sa hidrolitičkim enzimima, nema proliferativnu funkciju i raste zahvaljujući ćelijama citotrofoblasta koje se nalaze u unutrašnjoj šupljini blastociste.

Stanice sincitiotrofoblasta obavljaju trofičku funkciju sve dok se ne uspostavi hematotrofni tip ishrane ćelija ploda, a obavljaju i funkcije kao što su razmena kiseonika, hranljivih materija između majčinog organizma i fetusa, izlučivanje metabolita, sinteza hormona i stvaranje imunoloških tolerancije.

Glavni strukturni element placente koja se formira su resice. Resice mogu biti labave i pričvršćene za deciduu. Fiksne resice nazivaju se sidrište (vidi sliku), a strukture u bazi njihove veze s endometrijom nazivaju se trofoblastični stupovi. Prostorni položaj stanica trofoblasta određuje smjer njihove diferencijacije: u labavim resicama citotrofoblast se diferencira u sincitiotrofoblast, a u sidrenim resicama u ekstravilozni (ekstravilozni) citotrofoblast s invazivnim svojstvima (vidi sliku). Kontakt sa adhezivnom površinom takođe stimuliše proliferaciju ćelija citotrofoblasta. Ćelije ekstraviloznog citotrofoida proliferiraju iz trofoblastičnih kolona.

Intervillous

Vorsina I trimestar trudnoće

Vorsin I trimestar

trudna

Rice. A. Vrste trofoblasta: I - citotrofoblast; II - sincitiotrofoblast; III - endovaskularni trofoblast; IV - intersticijski trofoblast (prema P. Kaufmannu, 2003). B. Struktura resica u prvom i trećem trimestru trudnoće (prema M. Mori et al., 2007). Bilješka. * - voćne kapilare, STB - sincitiotrofoblast, CTB - citotrofoblast.

Tabela 1. Ekspresija receptora i lučenje citokina od strane različitih subpopulacija ćelija trofoblasta

Subpopulacija ćelija trofoblasta Ekspresija receptora za citokine Ekspresija adhezivnih molekula Sekrecija citokina

Sincitiotrofoblast VEGFR-1, IFN yR1, IFN yR2, LIFR Nema podataka IL 10, SDF-1, IL 4, CSF-1, TNF a, IL 1p, VEGF, VEGF-C

Citotrofoblast VEGFR-1, IFNyR1, LIFR, IL 10R, IL 4R, CXCR4, IGF1R E-kadherin, a6p4 IL 10, SDF-1, IFN y, IL 1p, IL 4, IGF II, VEGF, VEGF-

Citotrofoblast kolone IFN yR1, IFN yR2 avp6, PECAM-1, a1P1, a5b 1 i a? B1 IGF II, VEGF

Endovaskularni citotrofoblast LIFR, bFGFR afc “^ 3 VCAM-1, PECAM-1 VEGF-C

Intersticijski citotrofoblast LIFR Nema podataka VEGF-C

Ekstravilozni trofoblast CCR1 (MCP-1 receptor), VEG-FR-1, IFN yR1, LIFR, CXCR4 a5, a1P1, a5P1, “vP3 i VCAM-1 VEGF, SDF-1, TGFp2, RANTES, IGF-I, IGF- II

BILTEN OVNOVA / 2013. / Br. 11

blast, među kojima postoje 2 vrste ćelija: intersticijski trofoblast, koji migrira u stromu endometrijuma, i endovaskularni trofoblast, migrirajući duž lumena žila maternice. Ekstravilozni invazivni trofoblast eksprimira visoke nivoe matriksnih metaloproteinaza (MMP) 2, 3, 9 i katepsina. Intersticijski trofoblast može formirati zasebne strukture - gigantske ćelije (ili grupe ćelija) u stromi endometrijuma materice, koje imaju invazivni fenotip i predstavljaju poslednju fazu diferencijacije intersticijalnog trofoblasta. Intersticijski trofoblast eksprimira LIFR (receptor inhibitornog faktora leukemije), što mu omogućava da migrira u deciduu. Endovaskularni trofoblast je uključen u remodeliranje spiralnih arterija maternice, zamjenjujući endotelnu oblogu krvnih žila. Ovaj proces je praćen ekspresijom endovaskularnih citotrofoblastnih ćelija adhezionih molekula karakterističnih za endotelne ćelije (EC) (videti tabelu 1), zamenom vaskularnih EC ćelijama trofoblasta usled Fas- i TRAIL posredovane indukcije EC apoptoze, indukcije Fas- i TRAIL-posredovana apoptoza vaskularnih glatkih mišićnih ćelija, koja potiče vazodilataciju žila materice i povećan protok krvi majke u trofoblast.

Do trećeg trimestra trudnoće prevladava terminalni tip resica trofoblasta. Citotrofoblastni sloj resica postaje tanji (vidi sliku), međutim, njegov kontinuitet kroz cijeli volumen resica nije poremećen. Sincitiotrofoblast prevladava u volumenu ćelije nad citotrofoblastom, dolazi u kontakt s majčinom krvlju, formirajući vaskulo-sincicijsku membranu. U isto vrijeme, cito- i, u manjoj mjeri, sincitio-trofoblastne stanice su osjetljive na apoptozu.

Važnu ulogu u adheziji i implantaciji blastociste, prodiranju trofoblasta u endometrij i razvoju placente imaju adhezioni molekuli, integrini, kadherini, selektini. E-kadherin se eksprimira na epitelnim ćelijama i ćelijama blastocista i posreduje ćelijsku adheziju kroz homofilno vezivanje. Uz sudjelovanje molekule E-kadherina, dolazi do adhezije blastociste na endometrij. Ovaj molekul je karakterističan marker ćelija citotrofoblasta u placenti. Ekspresija E-kadherina opada sa diferencijacijom od cita do sincitiotrofoblasta. Prilikom diferencijacije iz citotrofoblasta u invazivne ćelije ekstraviloznog trofoblasta, E-kadherin prestaje da se eksprimira i trofoblastom, što je praćeno povećanjem ekspresije integrina a5 na ćelijama citotrofoblasta i povećanom invazivnošću ćelija citotrofoblasta. Takođe, integrini a3, a5, P1, P35, eksprimirani trofoektodermisom, učestvuju u adheziji blastociste. Ligandi integrina u endometriju su komponente ekstracelularnog matriksa. Integrini aurz i aur5 su vitronektinski receptori, a4P1 i a5P1 su fibronektinski receptori. Integrini a3P1, a1P1 i a2P1 vezuju se za kolagen. Integrin a6P4 ima afinitet prema porodici proteina laminina. U zavisnosti od faze diferencijacije ćelija trofoblasta, njihova ekspresija integrina (videti tabelu 1) karakteriše modifikaciju njihove invazivne aktivnosti usled promene specifičnog vezivanja za komponente ekstracelularnog matriksa. Dakle, kako se ćelije citotrofoblasta na svojoj površini diferenciraju u invazivni ekstravilozni citotrofoblast, intenzitet

nivo ekspresije integrinskih kompleksa a6P4 uz istovremeni porast nivoa ekspresije a1P1, a5P1. Ekspresija integrina a5P1 od strane citotrofoblasta negativno korelira sa migratornom aktivnošću trofoblasta. Ćelije citotrofoblasta u bazi kolone karakteriše ekspresija aurb i PECAM-1. Takođe postoje informacije o ekspresiji integrina a1P1, a5P1 i a2P1 u ćelijama kolone. U in vitro uslovima je pokazano da citotrofoblast u koloni eksprimira integrine a1, a5 i P1. Uočeno je izlučivanje laminina i fibronektina ćelijama kolona citotrofoblasta in vitro, što pospješuje adheziju pri vezivanju za integrine koje eksprimira endometrijum materice. Ekstravilozni citotrofoblast karakterizira ekspresija molekula integrina aur3 i VCAM-1, koji određuju invazivnost.

Različite populacije ćelija trofoblasta proizvode citokine (vidi tabelu 1): interleukine (IL) 1, 4, 6, 8, 10, 11, faktor stimulacije kolonija makrofaga granulocita (GM-CSF), interferon (IFN) γ, faktor nekroze tumora (TNF) a, transformirajući faktor rasta (TGF) p, vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), kao i SDF-1, IGF, RANTES, koji vrše auto- i parakrinu regulaciju invazije trofoblasta. Osim toga, trofoblast je jedan od glavnih izvora enzima MMP-2, -3, -9 i katepsina u placenti, koji osiguravaju uništavanje ekstracelularnog matriksa tokom invazije. S razvojem trudnoće smanjuje se invazivnost citotrofoblasta. Na kraju trudnoće, ekstravillozni citotrofoblast karakterizira smanjeno lučenje MMP.

Citokini, faktori rasta i enzimi, koje u placenti luče ćelije trofoblasta, ćelije placente i decidua, imaju para- i autokrini efekat na funkcionalnu aktivnost trofoblasta i njihovu interakciju sa ćelijama mikrookruženja. Ove interakcije su u osnovi kontrole razvoja placente i održavanja imunološke tolerancije u sistemu majka-fetus.

Utjecaj citokina na funkcionalno stanje trofoblasta

Citokini koje luče ćelije mikrookruženja u području uteroplacentarnog kontakta utiču na funkcionalno stanje ćelija trofoblasta (tabela 2). Ćelije endometrijuma luče citokine HGF, bFGF, GM-CSF, IL 1p, 6, 8. Tokom implantacije, izlučivanje IL 6 od strane endometrijuma je pojačano. Decidualne NK ćelije (dNK) proizvode IFN y, IL 1p, 6, 8; IP-10, MIP-1a, GM-CSF, PlGF, CSF-1, TNF a, TGF p, inhibitorni faktor leukemije (LIF), angiopoetini-1 i -2 (Ang-1, Ang-2), VEGF-C . Decidualni makrofagi luče IFN y, IL 1, 6, 10, VEGF, PlGF, angiopoetine, MMP. Makrofagi placente luče faktor stimulacije kolonije makrofaga (M-CSF), VEGF, IL 1, 6, 8, 10, MCP-1, HGF. Decidualni T-limfociti proizvode CSF-1, TNF a, IFN y, TGF p1, LIF.

Proces implantacije u velikoj mjeri ovisi o sekreciji IL 1p, koji je jedan od prvih citokina uključenih u interakciju endometrijuma i blastociste tokom invazije. IL 1p povećava adhezivnost endometrijuma stimulišući ekspresiju P3 integrina od strane ovih ćelija. Takođe važan citokin u fazi implantacije, invazije i decidualizacije endometrijuma

AKTUELNA PITANJA AKUŠERSTVA I GINEKOLOGIJE

Tabela 2. Utjecaj nekih citokina na funkcionalnu aktivnost stanica trofoblasta

Citokin Izvor citokina Utjecaj citokina na funkciju stanica trofoblasta

IL 1p Endometrij, citotrofoblast, decidualni makrofagi, sincitiotrofoblast, citotrofoblast, placentalni makrofagi, decidualne CD8 + T ćelije Stimuliše invaziju, migraciju

IL 6 Citotrofoblast, endometrijum, decidualni makrofagi, placentalni makrofagi, decidualne CD8 + T ćelije Stimuliše migraciju

TNF a Makrofagi, trofoblasti, decidualne CD8 + T ćelije Smanjuje vitalnost; inhibira migraciju

IFN y Decidualni makrofagi, dNK ćelije, decidualne CD8 + T ćelije Inhibira migraciju

IL 12 Makrofagi, dendritične ćelije, decidualne CD8 + T ćelije Inhibira invaziju, stimuliše proizvodnju IFN u

TGF p dNK stanice, trofoblast Inhibira diferencijaciju u sincitiotrofoblastne resice i stimulira stvaranje sidrenih struktura, inhibira migraciju

IL 11 Endometrij (maksimalno nakon implantacije), citotrofoblast Inhibira migraciju, stimuliše migraciju

IL 10 Decidualni makrofagi, placentalni makrofagi, trofoblasti, decidualni CD8 + T-limfociti Podržava vitalnost, autokrini inhibitor proizvodnje MMP-9, inhibira invaziju

IL 4 Trofoblast, fetalne endotelne ćelije, T-limfociti U kombinaciji sa TNF a stimuliše proizvodnju stromalnog limfopoetina timusa, koji stimuliše proliferaciju i invaziju trofoblasta

IL 13 Citotrofoblast i sincitiotrofoblast prvog trimestra trudnoće, aktivirani T-limfociti Nema podataka

LIF Endometrijum, trofoblast Stimuliše proliferaciju i migraciju

HGF endometrijum Anti-apoptotičko djelovanje, stimulira migraciju, proliferaciju, invaziju

EGF Trofoblast, decidua Anti-apoptotički efekat na ćelije citotrofoblasta, stimuliše diferencijaciju ćelija trofoblasta, migraciju, proliferaciju, invaziju

IGF-I, IGF-II Fibroblasti, ekstravilozni citotrofoblast, invazivni citotrofoblast Stimuliše diferencijaciju ćelija trofoblasta; proliferacija, migracija i invazija, smanjuje ekspresiju a5P, trofoblastoma

SDF Trofoblast Podržava održivost, stimuliše proliferaciju i migraciju

PDGF Endotelne ćelije, monociti Stimuliše proliferaciju

bFGF trofoblast, endometrij, endotelne ćelije Stimuliše diferencijaciju i proliferaciju

PlGF decidualni makrofagi, trofoblasti, endotelne ćelije nakon aktivacije Podržava održivost, proliferaciju

VEGF-A Decidualni makrofagi, placentalni makrofagi, trofoblast, endotelne ćelije Stimuliše proliferaciju, stimuliše ekspresiju integrina aure,

VEGF-C dNK ćelije, trofoblast Povećava otpornost na citotoksičnost NK ćelija

GM-CSF Trofoblast, veliki granularni limfociti endometrijuma Stimuliše diferencijaciju ćelija trofoblasta; proliferacija

M-CSF (CSF-1) Placentalni i decidualni makrofagi, sincitiotrofoblast, decidualne NK ćelije Stimuliše diferencijaciju ćelija trofoblasta u sincitiotrofoblast

MCP-1 Placentalni i decidualni makrofagi, trofoblast Nema podataka

IP-10 Endometrijske stromalne ćelije, monociti Stimuliše migraciju

IL 8 Endometrijum, placentni i decidualni makrofagi, endotelne ćelije, decidualne CD8 + T ćelije Stimuliše migraciju, vitalnost, ekspresiju integrina a1 i p5, proizvodnju MMP i invaziju

je LIF. LIF je uključen u stimulaciju implantacije, uklj. kroz pojačano lučenje prostaglandina E2, koji potiče adheziju blastocista i dalju decidualizaciju. U prvom trimestru trudnoće, sve vrste ćelija trofoblasta eksprimiraju LIF receptor. Ekspresija samog LIF-a je zabilježena u endometrijumu. Invazije ćelija trofoblasta promovišu EGF, HGF.

Održavanje vitalnosti ćelija trofoblasta promovišu IL 10 i PlGF, IL 1p - indirektno, stimulacijom lučenja IL 8 endometrijumom, kao i SDF, koji ima antiapoptotički efekat. TNF a je inhibirao rast primarne kulture ćelija trofoblasta, dok kultura ćelija horiokarcinoma Jeg-3 nije imala efekta. EGF inhibira apoptozu

BILTEN OVNOVA / 2013. / Br. 11

citotrofoblasta i ne utiče na vitalnost sincitiotrofoblasta. HGF inhibira apoptozu ćelija trofoblasta.

Diferencijaciju ćelija trofoblasta kontrolišu citokini EGF, GM-CSF, bFGF. Utvrđeno je da faktori EGF, hCG, M-CSF, GM-CSF, IGF-I stimulišu diferencijaciju citotrofoblasta u pravcu viloznog citotrofoblasta, dok TGF p podstiče formiranje sidrenih struktura trofoblasta. LIF potiče stvaranje sincitiotrofoblasta iz citotrofoblasta.

Citokini HGF, EGF, IL 11, LIF, SDF, IL 1p, IL 6, IP-10 (CXCL10), IL 8 imaju stimulativni efekat na migraciju trofoblasta. Naprotiv, IFN y, TGF p, TNF a in vitro, IL 11 imaju inhibitorni efekat na migraciju trofoblasta. IGF-I stimuliše migraciju trofoblasta, uklj. kroz indukciju internalizacije a5P1. Proliferaciju ćelija trofoblasta stimulišu EGF, HGF, VEGF, PlGF, LIF, GM-CSF, PDGF, bFGF, SDF.

Citokini također kontroliraju sekretornu aktivnost stanica trofoblasta. IL 6 stimuliše njihovu proizvodnju MMP-2 i -9, HGF; TNF a pojačava proizvodnju kolagenaza od strane trofoblasta; M-CSF takođe stimuliše proizvodnju MMP-9. TNF a pojačava lučenje VEGF-a od strane trofoblasta, što doprinosi održavanju vitalnosti i funkcionalne aktivnosti stanica trofoblasta u prvom trimestru trudnoće. IL 1p stimuliše lučenje MMP-9 i LIF od strane trofoblasta. Zauzvrat, efekat LIF-a na trofoblast stimuliše lučenje tkivnih inhibitora matriksnih metaloproteinaza (TIMP) -1 i -2, koji mogu inhibirati invaziju trofoblasta. IFN y inhibira proizvodnju MMP-2 od strane trofoblasta. In vitro je pokazano da IL 12 ima inhibitorni efekat na lučenje ćelija horiokarcinoma MMP-2 i -9 i stimulativno na proizvodnju TIMP-1, ali mehanizam ovog dejstva ostaje nejasan. TGF p takođe može biti uključen u inhibiciju proliferacije i invazije trofoblasta zbog stimulacije TIMP-a i smanjenja aktivnosti MMP-9. Zbog prethodno navedenog efekta, TGF p može biti jedan od medijatora poremećene invazije trofoblasta tokom gestoze.

Trenutno, mehanizmi promjene ekspresije integrina od strane stanica trofoblasta dok se diferenciraju ostaju slabo shvaćeni. Pokazalo se da je ekspresija a5, a1 i HLA-G povezana sa ekspresijom IL 1p, što može ukazivati ​​na učešće ovog citokina u diferencijaciji trofoblasta. U ćelijama trofoblasta TCL-1 i Jeg-3 linija dokazano je učešće TNF a i VEGF u povećanju nivoa ekspresije avP3 integrina u ćelijama trofoblasta. Utvrđeno je da VEGF stimuliše aktivnost agregacije avP3. Integrin avP3 se obično eksprimira na EC, ali tokom diferencijacije ekstraviloznog citotrofoblasta kolona u endovaskularni trofoblast, njegova ekspresija je važan mehanizam u remodeliranju spiralnih arterija, posebno u formiranju spojeva između EC spiralnih arterija maternice i invazivnog trofoblasta. Utvrđeno je da LIF inhibira ekspresiju mRNA P4 integrina u primarnoj kulturi ćelija trofoblasta, što može ukazivati ​​na stimulativni efekat LIF-a na diferencijaciju trofoblasta prema invazivnom citotrofoblastu. Uz učešće TGF p dolazi do povećanja ekspresije integ-

nov a1, a5, ay određujući njegov inhibitorni efekat na migraciju trofoblasta.

Glavni proizvođači citokina u području uteroplacentarnog kontakta su ćelije imunog sistema i majke i fetusa. Utvrđeno je da 40% ćelija decidue predstavljaju majčinski leukociti. Od toga, do 70% su NK ćelije, 20-30% su makrofagi, a do 10% su T ćelije. Ove ćelije kontrolišu decidualizaciju endometrijuma i funkcionalnu aktivnost trofoblasta ne samo kroz proizvodnju citokina, već i kroz interakcije ligand-receptor.

Interakcija trofoblasta sa ćelijama imunog sistema

Ćelije majčinog imunološkog sistema igraju važnu ulogu u diferencijaciji i invaziji ćelija trofoblasta u endometrijum majke. Decidualne NK ćelije i makrofagi nalaze se duž spiralnih arterija materice i glavni su izvori citokina u decidualnoj membrani materice. Pokazalo se da, uprkos sposobnosti NK ćelija da luče citokine IFN y, TNF a i TGF p, koji inhibiraju invaziju trofoblasta, sekretorni faktori decidualnih NK ćelija mogu stimulisati migraciju ekstraviloznog trofoblasta, na primer, usled IL. 1p, 6, 8, IP-10, LIF. Takođe, decidualne NK ćelije stimulišu lučenje MMP-9 od strane trofoblasta i smanjuju nivo apoptoze ćelija trofoblasta. Međutim, drugi molekuli koje luči trofoblast vjerovatno su uključeni u kontrolu lučenja citokina od strane NK ćelija (koje su trenutno nejasne). Tako je utvrđeno da kada NK ćelije periferne krvi dođu u kontakt sa ćelijama trofoblasta, dolazi do smanjenja ekspresije intracelularnog TNF a od strane NK ćelija, ali ovaj efekat je neovisan o ekspresiji molekula HLA-G lokusa. Decidualne NK ćelije imaju povećanu sposobnost lučenja IFN u poređenju sa NK krvnim ćelijama. Sekrecija IFN y od strane NK ćelija i makrofaga inhibira migraciju trofoblasta, ograničavajući njegov prodor u endometrijum. Ovaj efekat je posebno važan u trećem trimestru trudnoće i doprinosi inhibiciji invazije trofoblasta. Inhibicijski efekat IFN y na invaziju trofoblasta u deciduu nastaje usled smanjenja aktivnosti MMP-2 i -9.

Citotoksične CD8 + T ćelije decidualne membrane luče IFN y, IL 1, 2, 6, 8, 10, 12 i TNF a i tako učestvuju u regulaciji invazije ćelija trofoblasta. U kasnoj trudnoći, IFN y i TNF a koji luče CD8 + T ćelije su uključeni u ograničavanje invazije trofoblasta. Citotoksični efekti CD8 + T ćelija na fetalne ćelije takođe doprinose ograničavanju migracije i invazije trofoblasta.

CD4 + T-limfociti u deciduu obavljaju funkciju održavanja imunološke tolerancije tokom fiziološkog toka trudnoće. Indirektno (preko dendritičnih ćelija) CD4 + T-limfociti mogu kontrolisati aktivnost citotoksičnih CD8 + T-limfocita u deciduu tokom fiziološke trudnoće. Sadržaj T-regulatornih ćelija u deciduu je mnogo veći nego u endometriju netrudnih žena, au perifernoj krvi, naprotiv:

AKTUELNA PITANJA AKUŠERSTVA I GINEKOLOGIJE

Postoji više T-regulatornih ćelija kod žena koje nisu trudne u odnosu na trudnice. Ovo ukazuje na dominantnu migraciju T-regulatornih ćelija u deciduu tokom trudnoće. In vitro kontakt sa ćelijama trofoblasta pokazao je specifičnu aktivaciju CD8 + T-regulatornih ćelija. CD8 + T regulatorni limfociti aktivirani kao rezultat interakcije sa trofoblastom imaju svojstva povećane sekrecije IL 10, odsustva sekrecije IFN i TGF p, visoke ekspresije CD28 i odsustva ekspresije FasL. Osim toga, nemaju citotoksičnu aktivnost. Njihovo djelovanje može biti usmjereno na korekciju imunološkog odgovora ovisnog o antitijelima tokom trudnoće. T regulatorne ćelije (CD4 + i CD8 +) generalno igraju važnu ulogu u održavanju tolerancije majke prema fetusu kroz lučenje IL 10 i TGF p, koji smanjuju citotoksičnost CD8 + T limfocita i NK ćelija na ćelije trofoblasta, povećavajući njihovu održivost... Aktivnost ovih ćelija je posebno visoka u prvom trimestru trudnoće kada se blastocista implantira u endometrijum materice.

Decidualni makrofagi, kao jedan od izvora IL 10, ali i zbog povećane proizvodnje CCL18, CD209, IGF-1 u prvom trimestru trudnoće, doprinose formiranju imunološke tolerancije. Placentarni makrofagi, osim toga, stimuliraju rast i diferencijaciju trofoblasta.

Posteljica je jedinstven primjer imunološke tolerancije majčinih ćelija na polualogena fetalna tkiva. Mehanizmi implementacije imunološke tolerancije tokom fiziološke i patološke trudnoće ostaju nedovoljno proučeni, iako je pokazano učešće pojedinih molekula u ovim procesima. Jedan od mehanizama indukcije imunološke tolerancije tokom trudnoće je proizvodnja trofoblastom neklasičnog molekula HLA-G lokusa. Kao rezultat alternativnog spajanja formiraju se 4 membranske izoforme molekula HLA-G lokusa i 3 rastvorljiva. Pokazalo se da je pojačanje ekspresije molekula HLA-G lokusa u stanicama trofoblasta olakšano djelovanjem LIF-a. Važna karakteristika rastvorljivih oblika molekula je dimerizacija, jer se pokazalo da su dimeri aktivniji od monomernog oblika molekula. Sve izoforme imaju istu funkcionalnu svrhu. Ekspresija HLA-G na trofoblastu je stimulirana djelovanjem progesterona, IL 10. Receptori molekula HLA-G lokusa eksprimirani su na NK stanicama, citotoksičnim CD8+T limfocitima i CD4+T limfocitima, monocitima/makrofagima, i dendritske ćelije. Molekul HLA-G lokusa inhibira citotoksičnu i proliferativnu aktivnost NK ćelija, citotoksičnih CD8 + T limfocita, stimuliše stvaranje T regulatornih ćelija i utiče na sazrevanje i funkcije ćelija koje predstavljaju antigen. U interakciji sa trofoblastom preko molekula HLA-G lokusa, dendritične ćelije smanjuju ekspresiju kostimulatornih molekula, povećavaju lučenje IL 6 i 10, smanjuju sekreciju IL 12 i TNF a i potiču diferencijaciju T-regulatornih ćelija . Na samim dendritskim ćelijama takođe je primećena ekspresija molekula HLA-G lokusa, koja je pojačana delovanjem IL 10, čiju proizvodnju tokom fiziološke trudnoće povećavaju decidualni makrofagi. Povećana ekspresija molekula HLA-G lokusa od strane dendritskih ćelija potiče stvaranje imunoloških

genetska tolerancija. Utvrđeno je da molekula HLA-G lokusa može stimulirati lučenje citokina IFN u, G-CSF, IL 1, 6, 8 decidualnih NK ćelija i IL 1, 6, 8 i TNF u decidualnim makrofagima, te smanjiti lučenje TNF a od strane NK ćelija. Budući da lučenje navedenih citokina tokom implantacije i rane trudnoće određuje prodiranje trofoblasta u endometrij i razvoj placente, makrofagi i NK ćelije mogu potaknuti invaziju trofoblasta u prisustvu HLA-G. Rastvorljivi oblik HLA-G koji luči trofoblast stimuliše proliferaciju dNK. Na T-limfocite, rastvorljivi oblik HLA-G deluje inhibitorno, pretežno inhibira aktivnost CD8 + ćelija u poređenju sa CD4 + ćelijama, i na taj način podstiče lučenje antiinflamatornog spektra citokina.

Drugi mehanizam za formiranje imunološke tolerancije prema fetalnim stanicama je ekspresija molekule CD200 od strane stanica trofoblasta. Sve 4 poznate izoforme CD200R su izražene u placenti. Interakcija CD200 sa CD200R receptorima, izražena u uklj. na dendritskim ćelijama, potiče diferencijaciju potonjih, što dovodi do indukcije tolerancije kroz formiranje grupe T-regulatornih ćelija. Takođe, prisustvo CD200 na trofoblastu određuje dominantnu aktivaciju Th2 limfocita, što doprinosi fiziološkom razvoju trudnoće.

Molekuli B7 porodice receptora su uključeni u formiranje adaptivnog imunološkog odgovora i formiranje imunološke tolerancije tokom transplantacije tkiva, kao i tokom trudnoće. U placenti, posebno u viloznom i ekstraviloznom citotrofoblastu, kao i sincitiotrofoblastu, uočena je visoka ekspresija molekula B7-H1 (PD-L1, CD274) tokom trudnoće. Ekspresija B7-H1 kod trofoblastoma je veća u II i III trimestru trudnoće u odnosu na I. Ekspresija B7-H1 u ćelijama trofoblasta je stimulisana citokinima EGF i IFN y. Također, stromalne ćelije decidualne membrane, čiju većinu čine makrofagi i dendritične ćelije, eksprimiraju B7-H1. Ligand B7-H1 je PD-1 (CD279) molekul koji se nalazi na decidualnim T ćelijama. Interakcija B7-H1 / PD-1 uzrokuje smanjenje intenziteta sekrecije IFN y i TNF a od strane T limfocita. Blokada interakcije CD274/CD279 dovodi do pojačane apoptoze, smanjenja sadržaja T-regulatornih ćelija u placenti i povećanja broja Th ^-limfocita, što narušava toleranciju u sistemu majka-fetus.

Poremećaj funkcionalne aktivnosti ćelija trofoblasta tokom preeklampsije

Do sada je gestoza jedna od najtežih komplikacija trudnoće. Perinatalni mortalitet u ovoj patologiji je 3-4 puta veći nego kod zdravih žena. Unatoč intenzivnom proučavanju patoloških promjena u tijelu trudnica koje prate razvoj gestoze, trenutno nije moguće identificirati pokretački mehanizam njenog razvoja. Tokom trudnoće komplikovane preeklampsijom, promene u populacijskom sastavu limfocita u placenti, promene sekretorne i funkcionalne aktivnosti placentnih ćelija i funkcionalne

BILTEN OVNOVA / 2013. / Br. 11

aktivnost ćelija trofoblasta. U isto vrijeme, mehanizmi međućelijskih interakcija ostaju slabo shvaćeni.

Poremećaj angiogeneze u placenti, nedovoljan razvoj vaskulature i poremećena invazija trofoblasta dovode do nedovoljne oksigenacije placente, fetalne hipoksije i njenog usporenog razvoja. Kod gestoze se pokazuje smanjenje ekspresije MMP-2 EC fibroblastima intermedijarnih resica i u ekstracelularnom matriksu placente, što može biti posljedica smanjene aktivnosti trofoblasta i njegove nedovoljne invazije. U in vitro uslovima uočeno je da je u prisustvu seruma iz periferne krvi dobijenog od trudnica sa preeklampsijom poremećena invazija trofoblasta. Vjeruje se da nedovoljna invazija trofoblasta u endometrij uterusa može biti povezana sa poremećenom ekspresijom molekula adhezije endovaskularnim trofoblastom tokom remodeliranja spiralnih arterija. Kod preeklampsije uočena je visoka ekspresija ćelija a6P4 trofoblasta i slaba ekspresija aF, što ukazuje na nisku diferencijaciju citotrofoblasta. Plitka invazija trofoblasta u endometrijum tokom gestoze je praćena povećanom ekspresijom E-kadherina od strane citotrofoblasta decidualne membrane. Ekspresija ovih molekula tokom fiziološkog toka trudnoće karakteriše citotrofoblast niske invazivnosti. Značajno smanjena ekspresija i sekrecija HGF od strane placentnih eksplantata u gestozi, u poređenju sa fiziološkom trudnoćom, takođe može doprineti kršenju invazije trofoblasta tokom trudnoće komplikovane gestozom. Osim toga, u ovom stanju postoji povećana ekspresija u placenti i deciduu proteina koji vezuje IGF (IGFBP-1), kao i njegov povećan sadržaj u serumu trudnica. Povećanje proizvodnje IGFBP-1 u ovoj patologiji jedan je od mehanizama za ometanje invazije trofoblasta, budući da IGFBP-1 ograničava invaziju.

Povećana ekspresija ICAM-1 na ćelijama trofoblasta tokom gestoze osigurava migraciju majčinih leukocita u placentu. Kao rezultat toga, razvoj gestoze karakterizira lokalna upala uz sudjelovanje mononuklearnih stanica u posteljici. Postoji povećan nivo taloženja fibrina u posteljici uz učešće makrofaga i njihovo nakupljanje oko spiralnih arterija materice. U in vitro uslovima, pokazalo se da decidualni makrofagi imaju povećano lučenje TNF a i suzbijaju invaziju trofoblasta. Takođe, TNF-a inhibira proizvodnju trofoblasta, koji je važan za formiranje fetoplacentarnog kontakta, korionskog gonadotropina i učestvuje u poremećaju sincicijalizacije trofoblasta. Ove negativne efekte aktivacije makrofaga može "poništiti" IL 10, međutim kod gestoze je zabilježen smanjen sadržaj IL 10 u serumu trudnica i smanjena ekspresija u resicama trofoblasta.

Kod gestoze decidualne NK ćelije i limfociti luče povećanu količinu IL 1, 2, IFN y u odnosu na fiziološku trudnoću, dok smanjuju lučenje IL 5 i 10. Dominacija proinflamatornih citokina dovodi do aktivacije placentnog i decidualnog makrofa. Povećana ekspresija IFN y u placenti tokom gestoze sa smanjenom ekspresijom njegovih receptora može doprinijeti poremećaju funkcionalne aktivnosti trofoblasta. Budući da je IFN γ uključen u prekid prekomjerne invazije trofoblasta u II i III trimestru trudnoće, povećanje njegovog sadržaja u deciduu tokom

preeklampsija ometa invaziju trofoblasta u endometrijum. Osim toga, u placenti postoji smanjena ekspresija citokina VEGF, bFGF i povećana ekspresija PDGF, TGFp, MMP-2. Takve promjene mogu dovesti do smanjene aktivnosti proliferacije i migracije trofoblasta.

Smanjenje intenziteta ekspresije trofoblasta molekula HLA-G lokusa, praćeno promjenom sekretorne aktivnosti placentnih ćelija, može biti jedan od mehanizama poremećene imunološke tolerancije tokom trudnoće. Smanjena ekspresija molekule FasL od strane trofoblastnih ćelija tokom gestoze dovodi do smanjenja nivoa njihove zaštite od citotoksičnog efekta CD8+T-limfocita, osetljivosti trofoblasta na oštećenja od strane NK-ćelija i CD8+T-limfocita majke. , dodatno smanjenje invazivne sposobnosti trofoblasta i njegove vitalnosti. U uslovima hipoksije u placenti sa gestozom, uz kršenje imunološke tolerancije, može doprineti i smanjenje nivoa ekspresije molekule CD274 trofoblastom, jer se pokazalo inhibitorno dejstvo na njegovu ekspresiju smanjenog sadržaja kiseonika.

Prema različitim autorima, apoptoza u placenti tokom gestoze se povećava ili ostaje nepromijenjena u odnosu na fiziološku trudnoću, u kombinaciji sa promjenom ekspresije faktora koji je kontrolišu. Ekspresija Fas (CD95) u placenti tokom gestoze je smanjena, a TRAIL povećan. Interakcija Fas/FasL molekula igra važnu ulogu u remodeliranju spiralnih arterija, stoga registrovano smanjenje ekspresije Fas u posteljici tokom gestoze može biti jedan od mehanizama poremećenog remodeliranja uteralnih arterija i nedovoljne invazije. Budući da se učešće TRAIL-a pretežno pokazuje u zaštiti ćelija placente od citotoksičnog delovanja limfocita, povećanje nivoa njegove ekspresije tokom gestoze može biti kompenzacioni mehanizam usmeren protiv povećane citotoksične aktivnosti limfocita i NK ćelija koja je zabeležena u ovom tekstu. patologija.

Zaključak

Invazija trofoblasta u endometrij uterusa je posredovana širokim spektrom molekula, uključujući integrine, kadherine i molekule stanične adhezije. Proizvodnja citokina od strane trofoblasta i ekspresija adhezionih molekula njime variraju ovisno o vrsti trofoblasta, prirodi i dubini njegovog prodiranja u deciduu. Regulacija ekspresije integrina a5, a1, ay P3, molekula HLA-G lokusa, lučenja citokina i MMP, kao i funkcionalnih karakteristika ćelija trofoblasta, pod kontrolom je ćelija mikrookruženja, među kojima i ćelije majčinog imunološkog sistema lokalizovanog u deciduu su od najveće važnosti. Istovremeno, ćelije trofoblasta moduliraju funkcije ćelija imunog sistema kroz lučenje citokina i ekspresiju površinskih molekula. Formiranje imunološke tolerancije u sistemu majka-fetus u velikoj mjeri je određeno ekspresijom neklasičnih molekula HLA-G lokusa, molekula B7-H1, CD200 i FasL stanicama trofoblasta, supresijom citotoksične aktivnosti NK ćelija i CD8+ T limfociti od strane trofoblastnih stanica, proizvodnja protuupalnih citokina od strane trofoblastoma, privlačenje i stimulacija diferencijacije T-regulatornih stanica

AKTUELNA PITANJA AKUŠERSTVA I GINEKOLOGIJE

struja. Poremećaj ravnotežne interakcije između ćelija trofoblasta i ćelija imunološkog sistema majke dovodi do razvoja patologija trudnoće, uklj. do gestoze. Poremećaj ekspresije ćelijama trofoblasta integrina a6P4, a^, E-kadherina, ICAM-1, kao i ekspresije molekula HLA-G lokusa, promene u proizvodnji citokina od strane obe ćelije trofoblasta (IL 10) a imuni sistem majke (TNF a, IFN y, IL 1p, 2, 10, 15) je praćen poremećenom diferencijacijom

ćelije trofoblasta, poremećena imunološka tolerancija u sistemu majka-fetus, smanjena zaštita ćelija trofoblasta od citotoksičnog delovanja majčinih limfocita i razvoj lokalne upalne reakcije u uteroplacentarnoj kontaktnoj zoni.

Ovaj rad je podržan grantom predsjednika Ruske Federacije br. NSh-131.2012.7 i grantom Ruske fondacije za osnovna istraživanja br. 13-04-00304A.

LITERATURA

1. Huppertz B. Anatomija normalne posteljice. J Clin Pathol. 2008; 61 (12): 1296-302.

2. James J.L., Carter A.M., Chamley L.W. Ljudska placentacija od nidacije do 5 sedmica gestacije. Dio I: Šta znamo o formativnom razvoju placente nakon implantacije? Placenta. 2012; 33 (5): 327-34.

3. Dolžikov A.A., Zabolotnaja S.V. Primijenjena morfologija za studente i doktore: morfologija ljudske posteljice. Belgorod. 2005, str.41.

4. Fitzgerald J.S., Poehlmann T.G., Schleussner E., Markert U.R. Invazija trofoblasta: uloga intracelularnog signaliziranja citokina putem transduktora signala i aktivatora transkripcije 3 (STAT3). Hum Reprod Update. 2008; 14 (4): 335-44.

5. Cartwright J.E., Fraser R., Leslie K., Wallace A.E., James J.L. Remodeliranje na spoju majka-fetal: relevantnost za poremećaje trudnoće kod ljudi. Reprodukcija. 2010; 140 (6): 803-13.

6. Tapia A., Salamonsen L.A., Manuelpillai U., Dimitriadis E. Inhibicijski faktor leukemije potiče adheziju ekstraviloznog trofoblasta u prvom tromjesečju čovjeka na ekstracelularni matriks i izlučivanje tkivnog inhibitora metaloproteinaza-1 i -2. Hum Reprod. 2008; 23 (8): 1724-32.

7. Kaufmann P, Black S., Huppertz B. Endovaskularna invazija trofoblasta: implikacije na patogenezu intrauterinog usporavanja rasta i preeklampsije. Biol Reprod. 2003; 69 (1): 1-7.

8. Mori M., Ishikawa G., Luo S.S., Mishima T., Goto T., Robinson J.M. et al. Citotrofoblastni sloj ljudskih horionskih resica postaje tanji, ali zadržava svoj strukturni integritet tokom gestacije. Biol Reprod. 2007; 76 (1): 164-72.

9. Longtine M.S., Chen B., Odibo A.O., Zhong Y., Nelson D.M. Apoptoza trofoblasta posredovana kaspazom u donošenim resicama ljudske placente ograničena je na citotrofoblaste i odsutna je iz multinukleiranog sincitiotrofoblasta. Reprodukcija. 2012; 143 (1): 107-21.

10. Achache H., Revel A. Markeri receptivnosti endometrijuma, put do uspešne implantacije embriona. Hum Reprod Update. 2006; 12 (6): 731-46.

11. Staun-Ram E., Shalev E. Funkcija ljudskog trofoblasta tokom procesa implantacije. Reprod Biol Endocrinol. 2005; 3: 56.

12. Al-Nasiry S., Spitz B., Hanssens M., Luyten C., Pijnenborg R. Diferencijalni efekti induktora sincicijalizacije i apoptoze na BeWo i JEG-3 ćelije horiokarcinoma. Hum Reprod. 2006; 21 (1): 193-201.

13. Silva R, D'Amico G., Hodivala-Dilke K.M., Reynolds L.E. Integrini: ključevi za otključavanje angiogeneze. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28 (10): 1703-13.

14. Ferretti C., Bruni L., Dangles-Marie V, Pecking A.P., Bellet D. Molekularna kola koja dijele ćelije placente i ćelije raka, i njihove implikacije u proliferativnim, invazivnim i migratornim kapacitetima trofoblasta. Hum Reprod Update. 2007; 13 (2): 121-41.

15. Kabir-Salmani M., Shiokawa S., Akimoto Y., Sakai K., Iwashita M. Uloga alfa (5) beta (1) -integrina u migraciji ekstraviloznih ćelija trofoblasta izazvanoj IGF-I tokom proces implantacije. Mol Hum Reprod. 2004; 10 (2): 91-7.

16. Wallace A.E., Fraser R., Cartwright J.E. Ekstravillozni trofoblast i decidualne prirodne ćelije ubice: partnerstvo za remodeliranje. Hum Reprod Update. 2012; 18 (4): 458-71.

17. Wu X., Jin L.P., Yuan M.M., Zhu Y., Wang M.Y., Li D.J. Ljudske ćelije trofoblasta prvog trimestra regrutuju CD56brightCD16-NK ćelije u deciduu putem ekspresije i sekrecije CXCL12 / faktora 1 izvedenog iz stromalnih ćelija. J Immunol. 2005; 175 (1): 61-8.

18. Lash G.E., Schiessl B., Kirkley M., Innes B.A., Cooper A., ​​Searle R.F. et al. Ekspresija angiogenih faktora rasta prirodnim ćelijama ubica materice tokom rane trudnoće. J Leukoc Biol. 2006; 80 (3): 572-80.

19. van Gils J.M., Zwaginga J.J., Hordijk P L. Molekularne i funkcionalne interakcije između monocita, trombocita i endotelnih ćelija i njihov značaj za kardiovaskularne bolesti. J Leukoc Biol. 2009;

85 (2): 195-204.

20. Gomez-Lopez N., Guilbert L.J., Olson D.M. Invazija leukocita u interfejs fetalno-materni tokom trudnoće. JLeukoc Biol. 2010; 88 (4): 625-33.

21. Cao G., Savani R. C., Fehrenbach M., Lyons C., Zhang L., Coukos G. et al. Uključivanje endotelnog CD44 tokom in vivo angiogeneze. Am J Pathol. 2006; 169 (1): 325-36.

22. Horita H., Kuroda E., Hachisuga T., Kashimura M., Yamashita U. Indukcija proizvodnje prostaglandina E2 inhibitornim faktorom leukemije promoviše migraciju ekstraviloznih trofoblastnih ćelija prvog trimestra, HTR-8 / SVneo. Hum Reprod. 2007; 22 (7): 1801-9.

23. Straszewski-Chavez S.L., Abrahams V.M., Mor G. Uloga apoptoze u regulaciji preživljavanja i diferencijacije trofoblasta tokom trudnoće. Endocr Rev. 2005; 26 (7): 877-97.

24. Hirota Y., Osuga Y., Hasegawa A., Kodama A., Tajima T., Hamasaki K. et al. Interleukin (IL) -1beta stimuliše migraciju i preživljavanje ćelija citotrofoblasta vila u prvom trimestru kroz IL-8 izveden iz epitelnih ćelija endometrijuma. Endokrinologija. 2009; 150 (1): 350-6.

25. Jaleel M.A., Tsai A.C., Sarkar S., Freedman P.V., Rubin L.P. Signalizacija faktora-1 (SDF-1) izvedena iz stromalnih stanica regulira preživljavanje ljudskih trofoblastnih ćelija placente. Mol Hum Reprod. 2004; 10 (12): 901-9.

26. Fukushima K., Miyamoto S., Tsukimori K., Kobayashi H., Seki H., Takeda S. et al. Faktor nekroze tumora i faktor rasta vaskularnog endotela induciraju repertorije endotelnog integrina, regulišući endovaskularnu diferencijaciju i apoptozu u ćelijskoj liniji humanog ekstraviloznog trofoblasta. Biol Reprod. 2005; 73 (1): 172-9.

27. Forbes K., Westwood M. Regulacija faktora rasta majke u ljudskom placentnom razvoju i rastu fetusa. J Endocrinol. 2010; 207 (1): 1-16.

28. Handwerger S., Aronow B. Dinamičke promjene u ekspresiji gena tokom diferencijacije ljudskog trofoblasta. Recent Prog Horm Res. 2003; 58: 263-81.

29. Leduc K., Bourassa V, Asselin E., Leclerc P., Lafond J., Reyes-Moreno C. Inhibicijski faktor leukemije reguliše diferencijaciju trofoblastnih BeWo ćelija putem aktivacije JAK / STAT i MAPK3 / 1 MAP kinazne signalizacije putevi. Biol Reprod. 2012;

30. Zhou W.H., Du M.R., Dong L., Yu J., Li D.J. Chemokine CXCL12 promovira unakrsni razgovor između trofoblasta i decidualne strome

BILTEN OVNOVA / 2013. / Br. 11

ćelije u ljudskom prvom tromjesečju trudnoće. Hum Reprod. 2008;

23 (12): 2669-79.

31. Prutsch N., Fock V, Haslinger P., Haider S., Fiala C., Pollheimer J. et al. Uloga interleukina-1beta u pokretljivosti ljudskih trofoblasta. Placenta. 2012; 33 (9): 696-703.

32. Dominguez F., Martinez S., Quinonero A., Loro F., Horcajadas J. A., Pellicer A. et al. CXCL10 i IL-6 indukuju hemotaksiju u ljudskim ćelijskim linijama trofoblasta. Mol Hum Reprod. 2008; 14 (7): 423-30.

33. Lash G.E., Otun H.A., Innes B.A., Kirkley M., De Oliveira L., Searle R.F. et al. Interferon-gama inhibira ekstraviloznu invaziju stanica trofoblasta mehanizmom koji uključuje promjene u apoptozi i nivoima proteaze. FASEB J. 2006; 20 (14): 2512-8.

34. Paiva P., Salamonsen L.A., Manuelpillai U., Walker C., Tapia A., Wallace E.M. et al. Interleukin-11 potiče migraciju, ali ne i proliferaciju, ljudskih trofoblastnih ćelija, što implicira ulogu u placentaciji. Endokrinologija. 2007; 148 (11): 5566-72.

35. Nagamatsu T., Schust D.J. Imunomodulatorne uloge makrofaga na interfejsu majke i fetusa. Reprod Sci. 2010; 17 (3): 209-18.

36. van Mourik M.S., Macklon N.S., Heijnen C.J. Embrionalna implantacija: citokini, molekuli adhezije i imune ćelije u uspostavljanju okruženja za implantaciju. J Leukoc Biol. 2009; 85 (1): 4-19.

37. Lash G.E., Otun H.A., Innes B.A., Percival K., Searle R.F., Robson S.C. et al. Regulacija invazije ekstraviloznog trofoblasta prirodnim stanicama ubojicama materice ovisi o gestacijskoj dobi. Hum Reprod. 2010; 25 (5): 1137-45.

38. Murphy S.P., Tayade C., Ashkar A.A., Hatta K., Zhang J., Croy B.A. Interferon gama u uspješnim trudnoćama. Biol Reprod. 2009; 80 (5): 848-59.

39. Laresgoiti-Servitje E., Gomez-Lopez N., Olson D.M. Imunološki uvid u porijeklo preeklampsije. Hum Reprod Update. 2010; 16 (5): 510-24.

40. Sakaguchi S., Wing K., Onishi Y., Prieto-Martin P., Yamaguchi T. Regulatorne T ćelije: kako potiskuju imunološki odgovor? IntImmunol. 2009; 21 (10): 1105-11.

41. Guerin L.R., Prins J.R., Robertson S.A. Regulatorne T-ćelije i imunološka tolerancija u trudnoći: nova meta za liječenje neplodnosti? Hum Reprod Update. 2009; 15 (5): 517-35.

42. Carosella E.D., Gregori S., LeMaoult J. Tolerogena interakcija (s) između HLA-G, mijeloidnih APC-a i regulatornih ćelija. Krv. 2011; 118 (25): 6499-505.

43. Li C., Houser B.L., Nicotra M.L., Strominger J.L. Sekrecija citokina izazvana HLA-G homodimerom kroz HLA-G receptore na ljudskim decidualnim makrofagima i prirodnim ćelijama ubicama. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106 (14): 5767-72.

44. Salamone G., Fraccaroli L., Gori S., Grasso E., Paparini D., Geffner J. et al. Stanice trofoblasta indukuju tolerogeni profil u dendritskim ćelijama. Hum Reprod. 2012; 27 (9): 2598-606.

45. Gorczynski R. M., Lee L., Boudakov I. Povećana indukcija CD4 + CD25 + Treg upotrebom monoklonskih antitijela na CD200R. Transplantacija. 2005; 79 (9): 1180-3.

46. ​​Nagamatsu T., Schust D. J., Sugimoto J., Barrier B.F. Ljudske decidualne stromalne ćelije potiskuju lučenje citokina alogenim CD4 + T ćelijama putem interakcija PD-1 liganda. Hum Reprod. 2009;

24 (12): 3160-71.

47. Taglauer E.S., Trikhacheva A.S., Slusser J.G., Petroff M.G. Ekspresija i funkcija PDCD1 na sučelju između majke i fetusa. Biol Reprod. 2008; 79 (3): 562-9.

48. D'Addio E, Riella L. V., Mfarrej B. G., Chabtini L., Adams L. T., Yeung M. et al. Veza između kostimulatornog puta PDL1 i Th17 u fetomaternalnoj toleranciji. J Immunol. 2011; 187 (9): 4530-41.

49. Sokolov D.I., Selkov S.A. Imunološka kontrola formiranja placentne vaskulature. SPb. Izdavačka kuća NL. 2012. str.206.

50. Harris L.K., Clancy O.H., Myers J.E., Baker P.N. Plazma žena sa preeklampsijom inhibira invaziju trofoblasta. Reprod Sci. 2009; 16 (11): 1082-90.

51. Irwin J.C., Suen L.F., Martina N.A., Mark S.P., Giudice L.C. Uloga IGF sistema u invaziji trofoblasta i preeklampsiji. Hum Reprod. 1999; 14 (Suppl. 2): 90-6.

52. Renaud S.J., Macdonald-Goodfellow S.K., Graham C.H. Koordinirana regulacija invazivnosti humanih trofoblasta makrofagima i interleukinom 10. Biol Reprod. 2007; 76 (3): 448-54.

53. Germain S.J., Sacks G.P., Sooranna S.R., Sargent I.L., Redman C.W.

Sistemsko upalno primanje u normalnoj trudnoći i preeklampsiji: uloga cirkulirajućeg sincitiotrofoblasta

mikročestice. J Immunol. 2007; 178 (9): 5949-56.

54. Serov V.N. Gestoza je bolest adaptacije. Novosibirsk: RIPEL plus. 2001, str.208.

55. Spierings D.C., de Vries E.G., Vellenga E., van den Heuvel F.A., Koornstra J.J., Wesseling J. et al. Distribucija u tkivu liganda smrti TRAIL i njegovih receptora. J Histochem Cytochem. 2004; 52 (6): 821-31.

56. Schiessl B., Innes B.A., Bulmer J.N., Otun H.A., Chadwick T.J., Robson S.C. et al. Lokalizacija angiogenih faktora rasta i njihovih receptora u posteljici kod ljudi tokom normalne ljudske trudnoće. Placenta. 2009; 30 (1): 79-87.

57. Lomunova M.A., Talayev V.Yu. Trofoblastne ćelije ljudske placente: načini njihovog sazrijevanja i interakcije s imunološkim sistemom. Imunologija. 2007; 28 (1): 50-58.

58. Scaife P.J., Bulmer J.N., Robson S.C., Innes B.A., Searle R.F. Efektorska aktivnost decidualnih CD8 + T limfocita u ranoj trudnoći ljudi. Biol Reprod. 2006; 75 (4): 562-7.

59. Chen L.M., Liu B., Zhao H.B., Stone P., Chen Q., Chamley L. IL-6, TNFalpha i TGFbeta promovišu neapoptotičku deportaciju trofoblasta i potom izazivaju aktivaciju endotelnih ćelija. Placenta. 2010; 31 (1): 75-80.

60. Ketlinsky S.A., & mbirtsev A.S. Citokini. Sankt Peterburg: OOO "Foliant Publishing House". 2008. S. 522.

61. Hannan N. J., Paiva P., Dimitriadis E., Salamonsen L. A. Modeli za proučavanje implantacije ljudskog embrija: izbor ćelijskih linija? Biol Reprod. 2010; 82 (2): 235-45.

62. Piao H. L., Wang S. C., Tao Y., Zhu R., Sun C., Fu Q. et al. Ciklosporin A povećava pristrasnost Th2 na interfejsu majke i fetusa u ranoj trudnoći kod ljudi uz pomoć interakcije između majčinih i fetalnih ćelija. PLoS One. 2012; 7 (9): e45275.

63. Wu H.X., Guo P.F., Jin L.P., Liang S.S., Li D.J. Funkcionalna regulacija limfopoetina strome timusa na proliferaciju i invaziju trofoblasta u ljudskoj trudnoći u prvom trimestru. Hum Reprod. 2010; 25 (5): 1146-52.


U drugom tromjesečju trudnoće (13-20 sedmica) masa posteljice nastavlja da raste zbog rasta novih resica. Sedmično se masa posteljice povećava za 10 g. Počinju se formirati lobuli - kotiledoni. U 16. sedmici gestacije težina posteljice i fetusa se izjednačavaju, tada težina fetusa počinje da nadmašuje težinu posteljice.
Sa rastom fetusa potrebno je više krvi u interviloznom prostoru, pa se povećava broj kapilara u posteljici, a u svakoj resici kapilara se približava od centra ka periferiji radi bolje izmjene s krvlju majke. Kapilare resica ritmično pulsiraju, resice se produžuju i skraćuju. Volumen krvi u interviloznom prostoru je 300-350 ml. Ali s rastom fetusa, posteljici je potrebno još više krvi, a tada se javlja fenomen gestacijskog restrukturiranja uteroplacentarnih žila, osiguravajući 12 puta povećanje volumena BMD.
Suština gestacijskog restrukturiranja spiralnih arterija subplacentalne zone maternice pod utjecajem stanica trofoblasta je nestanak mišićnih stanica iz vaskularnih zidova. Od uskih zavijenih posuda pretvaraju se u široke posude sa savitljivim zidom.
Podsjetimo da su kao rezultat prvog vala invazije trofoblasta (prvih 12 tjedana trudnoće), decidualni segmenti spiralnih arterija zamijenjeni trofoblastom koji raste u njima i fibrinoidom u razvoju. Do kraja I tromjesečja trudnoće, stanice trofoblasta koje zauzimaju lumen spiralnih arterija ga napuštaju, što je praćeno značajnim protokom krvi u intervillousni prostor.
Tokom drugog talasa invazije trofoblasta (14-20 nedelja), potonji se unosi u zidove arterijskih sudova koji se nalaze u segmentu miometrijuma. Proces gestacijskog restrukturiranja vaskularnog sistema maternice praćen je intenzivnom proizvodnjom prostaglandina E2 klase, smanjenjem ukupnog vaskularnog otpora i, shodno tome, smanjenjem sistemskog krvnog pritiska kod majke (u prosjeku za 10-12 mm Hg).
Transformirane zavojite žile daju poboljšanu placentnu perfuziju i, budući da su lišene glatkih mišićnih ćelija, postaju nesposobne da odgovore na djelovanje vazokonstriktornih faktora. Cijeli proces gestacijskog vaskularnog remodeliranja spiralnih arterija materice završava se do kraja 20. sedmice trudnoće.
Od 20. tjedna počinje aktivan rast nezrelih intermedijarnih resica i tip strome se mijenja u gušću. Nedostatak drugog talasa invazije citotrofoblasta remeti proces daljeg formiranja resica posteljice. Razvija se varijanta haotičnih i skleroziranih resica, grananje malih resica postaje haotično, formiranje novih kapilara se smanjuje, stromalna komponenta prevladava u placentnom tkivu u nedostatku vaskularnog i epitelnog pokrivača resica. Sve to povećava patološku propusnost placentne barijere.
Posteljica se smatra ekstraembrionalnim organom fetusa, iako uključuje krvne žile i fetusa i majke, koje se nalaze usko jedna uz drugu. Od svih organa fetusa, posteljica se najintenzivnije snabdijeva krvlju (40% fetalnog minutnog volumena). Pred kraj trudnoće, nadmeće se sa fetusom za hranljive materije, trošeći većinu glukoze i kiseonika koji se isporučuju u matericu. Funkcionalna jedinica placente je kotiledon. U zreloj posteljici ima ih oko 120, grupisane su u lobule vidljive golim okom. Svaki kotiledon je resica stabljike koja se proteže od korionske ploče i dijeli se na brojne grane. Resice stabljike, dijeleći se, formiraju resice drugog i trećeg reda, koje zauzvrat stvaraju terminalne resice, koje su direktno uključene u metabolizam između majke i fetusa. Kotiledoni se formiraju oko spiralnih arterija koje ulaze u decidualnu sluznicu materice. Središte svakog kotiledona sadrži šupljinu koja prima krv iz spiralne arterije. U početku se krv kreće okomito na površinu korionske ploče, zatim se širi u bočnom smjeru, prodirući između terminalnih resica (u ovoj fazi dolazi do izmjene tvari između krvi majke i fetusa).
U tom slučaju, krv je iscrpljena kisikom i hranjivim tvarima, zasićena ugljičnim dioksidom i otpadnim proizvodima fetusa. Zatim krv ulazi u uske venske kanale između kotiledona, kroz koje se kreće nazad do decidua, gdje ulazi u vene maternice i vraća se u krvotok majke. Dakle, krvotok majke i fetusa razdvojen je sa tri sloja tkiva: ćelijama trofoblasta, vezivnim viloznim tkivom i endotelnim ćelijama kapilara fetusa. Međutim, ultramikroskopski pregled terminalnih resica smještenih unutar kotiledona otkriva brojna područja u kojima se spajaju stanice endotela i trofoblasta, formirajući najtanju vaskularnu sincicijsku membranu, kroz koju se uglavnom odvija difuzija plinova i hranjivih tvari.
Dotok krvi majke u placentu se povećava tokom trudnoće sa 50 ml/min u I trimestru do 600 ml/min u trenutku porođaja.
6.3.4.1. Kršenje placentacije
Poznato je da kršenje prvog vala invazije trofoblasta u zid decidualnih arterija dovodi do primarne placentne insuficijencije, smanjenja opskrbe krvlju placente i fetusa. To najčešće dovodi do spontanog pobačaja u 1. tromjesečju.
Poremećaj drugog vala invazije trofoblasta u zidove spiralnih arterija miometrija također je praćen smanjenjem placentne perfuzije.
Dopler studija BMD može utvrditi smanjenje arterijskog krvotoka i, u nekim slučajevima, poteškoće u venskom odljevu u 21-24 tjedna gestacije, što je direktna posljedica neuspjeha drugog vala invazije trofoblasta. Upravo ove bolesnice treba pripisati rizičnoj skupini za razvoj placentne insuficijencije, fetalne IUGR i kasne gestoze.
Uzroci poremećene invazije trofoblasta u drugom trimestru trudnoće mogu biti bolesti majke (arterijska hipertenzija, bolesti vezivnog tkiva, dijabetes melitus, APS, infekcije (gestacijski ili kronični pijelonefritis), neuroendokrini metabolički poremećaji (hipotalamički sindrom, gojaznost).
Sve ove bolesti dovode do formiranja male placente ili tanko raširene posteljice. U takvim kliničkim opažanjima često se otkrivaju krvarenja (srčani udari), bazalni hematomi ili područja ishemijske nekroze kotiledona (posljedica vaskularne tromboze).
Klinički znaci poremećene placentacije su sljedeći:
placentna insuficijencija;
kasni pobačaj;
preeklampsija;
IUGR fetusa.
Strukturu posteljice u ovim periodima karakteriše komplikacija stabla vila, diferencijacija resica u tri tipa:
potporne resice;
srednje nezrele resice;
srednje zrele resice.
Na početku drugog trimestra trudnoće dominiraju srednje nezrele resice. Srednje diferencirani se pojavljuju samo i ne čine više od 10-15% mase resica. Do 24-27 nedelje gestacije dominiraju srednje zrele (diferencirane) resice i 5-10% terminalnih (konačnih) resica. Povećava se difuzni kapacitet posteljice, što takođe doprinosi rastu fetusa. Placenta omogućava transplacentalni prijelaz od majke do fetusa sa imunoglobulinima klase G, koji štite fetus od izlaganja infektivnom agensu. Kada je nivo IgG kod majke smanjen (hronična infekcija, prisustvo dugotrajne bolesti, stres), povećava se rizik od infekcije fetusa, te je stoga neophodna intravenska primjena imunoglobulina trudnici. U akutnoj infekciji, s kojom se majka prvi put susreće, luči se IgM.
Drugi val invazije citotrofoblasta, čiji se vrhunac javlja u 22-24 tjedna gestacijske dobi, poklapa se s potrebom da se poveća dotok krvi u mozak fetusa, budući da se u to vrijeme strukturna konstrukcija viših dijelova centralnog nervnog sustava sistem je završen.
U trudnoći posteljica proizvodi hormone koji su po strukturi i djelovanju slični sljedećim hormonima i biološki aktivnim tvarima:
hormoni hipotalamusa:
- hormon koji oslobađa gonadotropin,
- hormon koji oslobađa kortikotropin,
- hormon koji oslobađa tirotropin,
- somastatin;
hormoni slični hipofizi:
- HG,
- PL,
- korionski kortikotropin,
- adrenokortikotropni hormon;
faktori rasta:
- IPFR (inzulinu sličan faktor rasta),
- EGF (epidermalni faktor rasta),
- FGF (faktor rasta fibroblasta),
- TFR (transformirajući faktor rasta),
- inhibin,
- activin;
citokini:
- IL-1,
- IL-6,
- kolonijostimulirajući faktor;
proteinski hormoni koji se proizvode u majčinom tijelu:
- prolaktin,
- opuštanje,
- faktor rasta sličan insulinu koji vezuje proteine,
- IL,
- faktor stimulacije kolonije,
- protein endometrijuma povezan sa progesteronom;
proteini specifični za trudnoću:
-? 1 glikoprotein,
- RAPP-A.
Hormoni koje luči placenta neophodni su za rast fetusa. Utiču na intenzitet metabolizma, rast tkiva, sazrijevanje pojedinih organa. Inzulinu slični faktori rasta koordiniraju dosljedno ubrzanje fetalnog rasta u trećem trimestru trudnoće. Ako fetus ima tjelesnu težinu od 1100 g u 28 sedmici gestacije, tada se linearno povećanje tjelesne težine javlja svakih 6 sedmica. Dakle, u 34. sedmici njegova težina je 2200 g, u 40. sedmici - 3300 g.
Fetalna hiperinzulinemija, koja se javlja u vezi sa dijabetes melitusom majke, dovodi do makrosomije, zbog viška taloženja masti. Kod IUGR-a nivo inzulina u fetusu je nizak, što dodatno usporava njegov rast.
Nedostatak hormona štitnjače usporava sazrijevanje skeleta i mozga, remeti stvaranje surfaktanta u plućima fetusa.
Kortizol je potreban za povećanje elastičnosti pluća i oslobađanje surfaktanta koji omogućava spontano disanje pri rođenju.
U fetalnoj jetri kortizol stimuliše stvaranje (J-adrenergičkih receptora i taloženje glikogena, koji je fetusu potreban za oslobađanje glukoze i obezbeđivanje energije tokom porođaja i u prvim satima nakon rođenja.
U crijevima kortizol stimulira proliferaciju resica, sintezu probavnih enzima koji su neophodni novorođenčetu pri prelasku na enteralnu prehranu.

Trofoblastna bolest je grupa benignih i malignih neoplazmi koje potječu od trofoblasta placente. Imajući različitu histološku strukturu, različiti oblici trofoblastične bolesti imaju zajedničke karakteristike kao što su porijeklo iz ljudske placente, zajednički majčinski gen i izlučivanje kroničnog hepatitisa kod ljudi.

Trofoblastna bolest je relativno rijetka. Dakle, na 1000 porođaja dolazi 1 slučaj cističnog drifta, na 100 000 porođaja ili pobačaja - 2 slučaja korionskog karcinoma.

Najčešće, cistični drift pogađa žene u dobi od 20-24 godine, korionski karcinom se razvija uglavnom u 25-30 godina. Za invazivni oblik cističnog nanosa, glavni vrhunac bolesti je 40-49 godina.

Trofoblastna bolest. Etiopatogeneza

Još uvijek nije jasno da li su cistični drift, invazivni cistični drift i korionski karcinom isti u etiopatogenetskom smislu. Prije svega, cistični drift se može smatrati benignim tumorskim procesom samo uz određena ograničenja, iako prisustvo cističnog zanošenja značajno povećava vjerovatnoću malignog korionskog karcinoma. Razlike između cističnog drifta i invazivnog cističnog drifta su manje značajne i baziraju se uglavnom na histološkim kriterijumima i simptomima odsustva ili prisustva znakova invazije trofoblasta u miometrijum.


U međuvremenu, dugoročno očuvanje proizvodnje CG nakon uklanjanja cističnog nanosa iz šupljine materice ukazuje na to da u nedostatku morfoloških kriterija za malignitet, bolest, koja se prvobitno smatrala pravim cističnim driftom, često poprima svojstva metastatskog korionski karcinom. Neki istraživači smatraju da u ovim slučajevima postoji samostalan razvoj i cističnog drifta i korionskog karcinoma, a potonji nije na vrijeme dijagnosticiran. Međutim, ne može se isključiti tumorska transformacija u tkivu trofoblasta, koji intenzivno proliferira sa cističnim zamahom. Stoga se svi trofoblastični tumori mogu smatrati jedinstvenim etiopatogenetskim procesom.

Teorija virusne transformacije trofoblast daje vodeći značaj virusnoj etiologiji, posebno tokom epidemija gripa.

Brzi razvoj korionskog karcinoma gotovo u fazi zigote može biti rezultat mutacije. Patološki izmijenjena jajna stanica uzrokuje smrt embrija i proliferaciju plazma stanica i Langhansovih stanica.

Imunološka teorija. Poznato je da hormoni trudnoće (HCG, progesteron, estrogeni) imaju imunosupresivno dejstvo. Shodno tome, tijekom trudnoće uočava se atrofija timusne žlijezde, hipoplazija germinativnih centara u limfnim čvorovima, smanjenje broja limfocita koji cirkuliraju u perifernoj krvi, napetost staničnog imuniteta i reakcija blastne transformacije.

Istovremeno, tokom trudnoće postoji metabolička predispozicija za razvoj tumora. Metabolička stanja povezana sa povećanom proizvodnjom PL i kortizola, koji su neophodni za energetski metabolizam majke i fetusa, stvaraju stanje imunosupresije koje je karakteristično za maligni proces.

Oplođeno jaje i fetus se smatraju transplantacijama u odnosu na majku. Na ove antigene u organizmu žene razvija se imuni odgovor, a uz dominaciju imunološke reakcije u odnosu na proliferaciju trofoblastnih elemenata, trudnoća se završava pobačajem. Ako je reakcija uzrokovana antigenima fetusa slabija od proliferativnih promjena u trofoblastu, tada ne dolazi do imunološkog prekida nerazvijene trudnoće, već se razvija cistični zanos.

Enzimska teorija zasniva se na povećanju nivoa hijaluronidaze, koja uništava vaskularni zid sa cističnim nanosom za 7,2 puta, kod horionskog karcinoma - za 15,6 puta u odnosu na normalan nivo.

Teorija o nedostatku proteina. Nedostatak proteina dovodi do nedostatka gena u hromozomima oplođenog jajeta.

Trofoblastna bolest. Klasifikacija

U skladu sa posljednjom Međunarodnom klasifikacijom onkoloških bolesti (1995.), među trofoblastnim neoplazmama izdvajaju se:

  1. Odnošenje mjehurića (potpuno ili djelomično).
  2. Invazivni cistični drift.
  3. Horionski karcinom ili korionepiteliom.
  4. Horionski karcinom u kombinaciji sa teratomom ili karcinomom embriona.
  5. Maligni trofoblastni teratom.
  6. Trofoblastični tumor placentnog mjesta.

Prema kliničkom toku:

  1. Benigna.
  2. Maligni.

Nemetastatski;

metastatski:

a) nizak rizik,

b) visok stepen rizika.

Po patohistološkoj strukturi:

  1. Bubble drift.
  2. Invazivni drift.
  3. Horionski karcinom.

Trofoblastna bolest. Međunarodna klasifikacija SZO 10. revizija (1995.)

■ O01 Bubble drift

Isključeno: maligni cistični mladež (D39.2)

O01.0 Bubble drift classic

Bubble drift pun

O01.1 Djelomični i nepotpuni vezikularni drift

O01.9 Vezikularni mladež, nespecificiran

Trofoblastna bolest NOS

Bubble drift NOS

■ D39 Neoplazme nedefinisane ili nepoznata priroda ženskih genitalnih organa

D39.2 Placenta

Destruktivni horioadenom Bubble drift:

  • invazivno
  • maligni

Isključeno: cistični drift NOS (O01.9) Citogenetski cistični drift je podijeljen:

  1. Potpuna - potencijalno maligna, sa diploidnom komponentom isključivo roditeljskih hromozoma sa kariotipom 46XX.
  2. Parcijalni – nema sklonost malignitetu i ima triploidni kariotip (69).

Trofoblastna bolest. Međunarodna klasifikacija FIGO 1992. (Singapur):

I stadij - lezija je ograničena na maternicu, nema metastaza.

Faza II - postoje metastaze u vagini ili u maloj karlici.

III stadijum - postoje metastaze u plućima.

Stadij IV - postoje i druge udaljene metastaze.

Trofoblastna bolest. Faktori rizika

Koncept faktora rizika u odnosu na problem trofoblastne bolesti je dvosmislen. U problemu trofoblastne bolesti razmatra se nekoliko kategorija rizika.

  1. Dob:

Za žene starije od 40 godina, rizik od bolesti je 5 puta veći nego za žene između 21 i 35 godina; postoji blagi porast rizika za žene mlađe od 20 godina.

  1. Istorija ranog spontanog pobačaja.
  2. Prethodne trudnoće:

Broj pacijenata sa trofoblastnim tumorima kod ponovno trudnih žena je mnogo veći od broja pacijenata sa primarnim trudnicama.

  1. Geografska regija:

Češći je u zemljama Istoka u poređenju sa zapadnim zemljama.

  1. Rizik od razvoja horionskog karcinoma je oko 1000 puta veći nakon hidatidiformnog mladeža nego nakon normalne trudnoće.
  2. Rizik od razvoja invazivnog zanošenja mjehura je veći nakon potpunog zanošenja mjehura.
  3. Proces metastaziranja zavisi od trajanja latencije i trajanja simptoma bolesti:

Što je duži period latencije i što duže postoje simptomi bolesti, to je veća vjerovatnoća metastaza.

Bubble drift

Vezikularni mladež nije pravi tumor. a samo potreba da se potpuni cistični drift razlikuje od invazivnog oblika i korionskog karcinoma diktira njegovo uključivanje u grupu trofoblastičnih neoplazmi.

Vezikularni drift je, u nekim slučajevima, hromozomski determinisan, patološki izmijenjen vilizni horion s hidropičnom transformacijom posteljice - mnogi mjehurići različitih veličina ispunjeni bistrom tekućinom u potpunosti (potpuni zanos) ili djelomično (djelimično zanošenje) zamjenjuju placentno tkivo. Histološki, vezikule su uvećane zbog izraženog edema horionskih resica sa stvaranjem šupljina koje sadrže tečnost nalik sluzi u centralnim delovima nekih od ovih resica. Elementi cističnog nanosa mogu se slobodno nalaziti u šupljini maternice i biti povezani s njenim zidom.

Djelomični zanos ima diferencibilno embrionalno tkivo (trofoblast uobičajenog dvorednog tipa) i edematozne resice, ali bez trofoblastne proliferacije.

Sljedeće morfološke karakteristike (zadnje dvije su najvažnije) karakteristične su za potpuni ili klasični cistični drift:

  • jako oticanje i povećanje resica;
  • nestanak krvnih sudova;
  • epitelni omotač resica je odsutan ili je podvrgnut distrofičnim promjenama;
  • postoje Kashchenko-Gofbauerove ćelije (sa cističnim pomakom, zovu se Khaletskaya-Neumann ćelije);
  • proliferacija resica trofoblasta (oba sloja trofoblasta se miješaju i redoslijed slojeva je poremećen);
  • nedostatak zametnog tkiva.

U prvom tromjesečju trudnoće uočava se potpuni cistični pomak, a embriji u takvim slučajevima umiru. S djelomičnim cističnim pomakom, trudnoća može napredovati do hitnog porođaja sa održivim fetusom, ali češće se smrt fetusa javlja u 14-16 sedmici, ili se javlja prijevremeni porođaj sa fetalnom smrću u ante- ili intrapartalnom periodu.

Fragmenti vezikularnih resica spontano ili prilikom evakuacije nanosa iz šupljine maternice mogu ući u venski krevet i dospjeti u plućne kapilare, uzrokujući akutnu plućnu hipertenziju, edem pluća, pa čak i smrt trudnice. Potencijalna regresija čestica resica nakon uklanjanja cističnog nanosa.

Najteži ishod je razvoj korionskog karcinoma iz ostataka cističnog nanosa u 3,8-5% slučajeva.

Rijetka varijanta cističnog drifta je invazivni cistični drift (uništavanje cističnog drifta, intravenski oblik cističnog zanošenja, uništavanje korionadenoma, prodorni drift). Javlja se u oko 5-6% slučajeva. Invazivni drift karakteriziraju izrasline s patološkim klijanjem i ekstenzivna lokalna invazija s izraženom trofoblastnom proliferacijom i dobro definiranom strukturom vila.

Abnormalne, oštro edematozne resice migriraju duž venskih kolektora ili se šire po cijeloj debljini miometrija, ponekad rastu do seroznog pokrova, pa čak i do debljine širokog ligamenta maternice. Horionske resice ne pokazuju pravi maligni rast, vaskularni zidovi ne rastu. Karakteristično je i odsustvo žarišta nekroze, krvarenja i topljenja tkiva.

Čvrsto je uvjerenje da invazivni cistični drift uvijek treba pripisivati ​​malignim neoplazmama, budući da je praćen destrukcijom tkiva. Unatoč tome, brojni istraživači to smatraju benignom patologijom ili preblastomatoznom, drugi - ograničeno malignim oblikom cističnog nanosa, budući da ima stromu, zahvaća samo maternicu i ne daje metastaze.

Na osnovu stepena proliferacije trofoblastnog epitela, njegovih invazivnih svojstava i klinički tok bolesti, cistični drift treba podijeliti u sljedeće glavne grupe.

  1. Najčešći je benigni cistični nanos bez znakova proliferacije korionskog epitela (jednostavan cistični drift).
  2. "Potencijalno maligni" cistični drift sa blagom anaplazijom ćelija trofoblastnog proliferirajućeg epitela, rijetko daje metastaze.
  3. "Potencijalno maligni" invazivni cistični nanos sa izraženom proliferacijom i anaplazijom korionskog epitela.

Prelazak cističnog nanosa u korionski karcinom javlja se samo u grupama II i III, iako je ogromna većina sve tri grupe cističnog nanosa benigna.

Histološki oblik cističnog drifta ne može biti kriterij za predviđanje ishoda bolesti. Ispravnije je izdvojiti nekoliko faktora rizika, odnosno različitih kliničkih, morfoloških i laboratorijskih pokazatelja koji služe kao podloga za transformaciju cističnog nanosa u korionski karcinom:

  • starost preko 40 godina;
  • nesklad između veličine maternice i vremena trudnoće;
  • prisustvo lutealnih cista jajnika;
  • uporni porast titra CG, koji se ne smanjuje nakon evakuacije cističnog nanosa.

Rizik od maligne transformacije cističnog nanosa povećava se kod pacijenata koji imaju tri ili više od ovih znakova. Kod takvih pacijenata, kao i kod rekurentnog cističnog zanošenja, progresija bolesti opažena je u polovini slučajeva, a u prisustvu manje od tri znaka - u trećini.

Horionski karcinom

Horionski karcinom (sin. Chorionepithelioma) je maligni oblik trofoblastne bolesti koja nastaje iz korionskog epitela nakon cističnog zanošenja (do 40% slučajeva), normalnog pobačaja (25%) i porođaja (22,5%). Opisani su izolovani slučajevi istovremenog razvoja horionskog karcinoma i zanošenja žučne kese.

Rijetka je i nije uvijek povezana s prethodnom trudnoćom, prekinutom u različito vrijeme, ili hidatidiformnim mladeži. Horionski karcinom, koji je nastao zbog trudnoće, je teratogen tumor.

Makroskopski, tumor je predstavljen tamnom hemoragičnom masom sa ulceracijom. Razlikuje se po vrlo mekoj konzistenciji, prisutnosti velikih područja propadanja.

Oblik tumorskog čvora je različit i u velikoj mjeri je određen njegovom lokalizacijom. Često ne postoji jedan tumorski čvor, već dva ili više. Veličine čvorova su različite - od nekoliko milimetara do glave odrasle osobe. Tumor nema kapsulu, granice tumorskog čvora su nejasne.

Najčešća lokalizacija horionskog karcinoma je tijelo materice (u području implantacije jajne stanice), dok se submukozna lokacija javlja u 83% slučajeva, intramuralna - u 5,6%, subserozna - u 7% slučajeva. . Često se nalazi u intersticijskom dijelu jajovoda. Horionski karcinom jajnika i jajovoda je rijedak - 1-4 %. Oko 17% horionepitelioma nije povezano s maternicom.

Horionski karcinom se može razviti iz vanmaterične trudnoće (2,5%).

Klijajući tijelo maternice, tumorske mase mogu ispuniti malu karlicu bez kliničkih manifestacija kompresije okolnih tkiva, krvnih sudova i nervnih stabala, uzrokujući blagi sindrom boli ili njegovo odsustvo.

Histološki, korionski karcinom karakterizira neuređena proliferacija trofoblastnog tkiva koja raste u mišiće uz destrukciju i koagulacijsku nekrozu. U samom tumoru nema strome, horionskih resica i krvnih sudova. Sastoji se od Langhansovih ćelija i elemenata sincicija.

Horionski karcinom je veoma rijedak tokom trudnoće. Češće se tumor manifestuje u trudnoći od 4-6 mjeseci, rjeđe u donošenoj trudnoći. Horionski karcinom tokom trudnoće obično dovodi do metastatskih lezija različitih organa.

Kada se korionski karcinom pojavi u trudnoći, teško je prepoznati neoplazmu čak iu situacijama kada je proces poprimio rašireni oblik. Bolest može dugo vremena ne pokazivati ​​nikakve simptome i ima lošu prognozu.

Dijagnoza korionskog karcinoma struganjem izaziva značajne poteškoće, a ponekad i nije moguća, jer u mikropreparatima često prevladavaju krvni ugrušci, nekrotično tkivo endometrijuma i pojedinačni trofoblastični elementi. U svim slučajevima, studija nivoa hCG je obavezna.

Najveće poteškoće nastaju u diferencijalnoj dijagnozi horionskog karcinoma, invazivnog cističnog nanosa i trofoblastnog tumora placentnog mjesta, koje karakteriziraju i aktivni invazivni procesi u uteroplacentarnoj regiji. U teškim slučajevima dijagnoze potrebno je uzeti u obzir kliničke manifestacije i histološke karakteristike struganja.

Horionski karcinom jajnika u većini slučajeva nastaje iz elemenata placente i po mnogo čemu je sličan tumoru žumančane vrećice. Ovo je primjer ekstraembrionalne diferencijacije malignih embrionalnih stanica. Većina korionskih karcinoma jajnika javlja se u kombinaciji s drugim tumorima fetalnih stanica, dok se čisti korionski karcinomi smatraju vrlo rijetkim.

Histološki su slične češćim lezijama placente. Njihovo tkivo se sastoji od sincitio- i citotrofoblastnih elemenata sa izraženim znacima maligniteta. Tumori aktivno proizvode hCG.

Osim razvoja korionskog karcinoma iz trofoblasta, u nekim slučajevima može nastati i iz zametnih stanica ženskih i muških reproduktivnih gonada, smještenih na različitim ekstragonadalnim mjestima: epifiza, medijastinum, pluća, želudac, mjehur ili u tkiva retroperitonealnog prostora. U ovim vrlo rijetkim slučajevima nije moguće utvrditi bilo kakvu vezu između korionskog karcinoma i prethodne trudnoće.

Kombinirani korionski karcinomsa teratomom ili rakom embriona

Nastaje kao posljedica trudnoće (uključujući i muškarce) iz trofoblastnih primordija koji su dio teratogenih tumora.

Horionski karcinom u jajnicima je rijedak, obično povezan s tekaluteinskim cistama ili teratomima kod žena koje nisu trudne. Horionski karcinomi u testisima i medijastinumu kod muškaraca su izuzetno rijetki.

Maligni trofoblastni teratom dijagnostikuje se u slučajevima kada je sincitio- i citotrofoblast dio organoidnih teratoma sa malignim rastom trofoblastnih ili drugih rudimenata tkiva.

Trofoblastični tumor placente

Kao zaseban histogenetski oblik ovog tumora kod netrudnica, počeli su se izolirati tek nedavno. Tumor je rijedak.

Makroskopski, tumor je predstavljen polipoznim masama unutar šupljine materice ili endofitskim rastom miometrijuma u predelu tela, rjeđe grlića materice. U krvnom serumu žena PL prevladava nad korionskim gonadotropinom, što može poslužiti kao jedan od znakova diferencijalne dijagnoze ove bolesti sa korionskim karcinomom.

Trofoblastični tumor placentnog mjesta karakterizira intenzivna invazija unutrašnjeg citotrofoblasta u zidove arterija, koje su podložne fibrinoidnoj zamjeni elastomuskularne komponente. Hemoragije i nekroze su rijetke. Tumorske ćelije luče PL, a samo mali dio njih pokazuje hCG. Dakle, citotrofoblast u potpunosti ponavlja tipične gestacijske promjene u posteljici tokom normalnog toka trudnoće.

Klinički tok tumora se generalno ocenjuje kao benigni, ali je potencijalno metastatski i zahteva hitno hirurško lečenje - histerektomiju (ćelije trofoblastnog tumora posteljice su neosetljive na hemoterapiju). Učestalost metastaza je 15%. Najčešća lokalizacija metastaza je vagina, pluća, jetra, trbušna šupljina i mozak.

Diferencijalnu dijagnozu tumora placentnog mjesta treba provesti s korionskim karcinomom, prekomjernim rastom posteljice i nodulama posteljice. Moguća je kombinacija trofoblastnog tumora placentnog mjesta i korionskog karcinoma ili prijelaznih oblika.

Prognoza - povoljan ishod zabilježen je kod 85% žena nakon histerektomije. Sva opažanja fetusa povezana su s visokom mitotičkom aktivnošću tumora - 3-5 mitoza na 10 ćelija (u prosjeku 1-2 mitoze na 10 stanica).

Klinika za trofoblastnu bolest

Interval između kraja trudnoće i prve manifestacije trofoblastne bolesti varira u prilično širokim granicama. Trajanje latentnog perioda, u pravilu, iznosi 6-12 mjeseci, češće - 3 mjeseca. Postoje slučajevi veoma dugog perioda latencije - 10-20 godina.

Treba napomenuti da ne postoji niti jedan simptom koji bi bio patohomoničan za korionski karcinom. Manje ili više jasni klinički simptomi uočavaju se samo ako se primarni čvor korionskog karcinoma nalazi u maternici i komunicira s njenom šupljinom.

Preovlađujući simptom kod pacijenata sa trofoblastnom bolešću je krvarenje iz genitalnog trakta drugačije prirode. U mnogim slučajevima, ovaj simptom je istovremeno i prva manifestacija bolesti.

Priroda krvavog iscjetka:

  • umjeren sa laganim intervalima različitog trajanja;
  • obilno sa svjetlosnim intervalima različitog trajanja;
  • dugotrajno, približno istog intenziteta;
  • promjenjivog intenziteta ("taub"), postepeno se povećava;
  • iznenadno intenzivno krvarenje.

Krvarenje koje zahtijeva intervenciju najčešće ne prestaje nakon prve kiretaže i postoji potreba za ponovljenom manipulacijom. Ponavljanje krvarenja, kao i potreba za ponovljenom kiretažom, karakterističan je momenat za anamnezu bolesnika sa trofoblastnom bolešću.

Vrijeme početka krvarenja u odnosu na ishod prethodne trudnoće ili menstruaciju također varira:

  • neposredno ili u bliskoj budućnosti nakon porođaja, pobačaja ili cističnog zanošenja;
  • istovremeno sa menstruacijom;
  • nakon različitog trajanja kašnjenja menstruacije;
  • u međumenstrualnom periodu;
  • u menopauzi.

Nejednaka priroda krvarenja i vrijeme njihovog nastanka objašnjavaju se različitom lokacijom tumorskih čvorova (horionski karcinom) u šupljini maternice.

Uz krvavi iscjedak ili u intervalima između njih, mnogi pacijenti mogu primijetiti iscjedak različite prirode - serozan, gnojan, ponekad s neugodnim mirisom. Povezuje se s nekrotizacijom, propadanjem i infekcijom tumorskih čvorova.

Produžena, ponovljena krvarenja, često praćena značajnim gubitkom krvi, kao i intoksikacija organizma produktima raspada tumorskih masa, često dovode do anemizacija pacijenta, ponekad sa značajnim smanjenjem nivoa hemoglobina.

Jedan od znakova trofoblastne bolesti je nesklad između veličine materice i očekivanog datuma trudnoća. Češće (u više od polovine posmatranja) veličina materice je veća od očekivane gestacijske dobi, u 20% - odgovara gestacijskoj dobi, u 16 godina % - manje vremena.

Važan znak trofoblastne bolesti je obrazovanje lutealne ciste jajnika u 50% slučajeva. U većine pacijenata lutealne ciste su bilateralne, dostižu velike veličine, ispunjavaju cijelu malu karlicu. Sa cističnim driftom, lutealne ciste se mogu pojaviti unutar prve 2 sedmice. Njihovo prisustvo je nepovoljan prognostički znak.

Regresija lutealnih cista je moguća u roku od 3 mjeseca nakon uklanjanja cističnog nanosa.

Bol u donjem dijelu trbuha i donjem dijelu leđa se objašnjavaju prisustvom tumorskih masa u šupljini materice, posebno kada je došlo do posljednjeg klijanja zidova maternice do seroznog omotača. U nekim slučajevima bol se javlja zbog lokacije metastatskih tumorskih masa u parametriju i kompresije nervnih stabala njima.

Prisutnost akutnog paroksizmalnog bola u abdomenu može biti posljedica perforacije maternice ili, kod nekih pacijenata, torzije ili perforacije lutealne ciste.

Bol može biti uzrokovan i lokalizacijom metastaza korionskog karcinoma u različitim organima trbušne šupljine: bol u predjelu grudnog koša posljedica je plućnih metastaza, glavobolja - metastaza u mozgu itd.

Možda prisutnost kliničkih simptoma povezanih s procesom metastaza: kompleks simptoma crijevne opstrukcije, crijevno krvarenje, kašalj s krvavim ispljuvkom, pareza, kaheksija itd.

Osnovna sličnost kliničkih manifestacija kod različitih trofoblastičnih tumora - krvarenje, povećanje i omekšavanje maternice, prisutnost lutealnih cista, sposobnost ranog metastaziranja - omogućavaju nam da razmotrimo cistični drift i korionski karcinom kao uzastopne faze jednog patološkog procesa.

Metastaze trofoblastnih tumora. Tok trofoblastične bolesti karakteriziraju rane i intenzivne metastaze, posebno kod korionskog karcinoma. U nekim slučajevima, bolest se prvo dijagnostikuje na osnovu otkrivanja metastaza.

Mjesta koja su najčešće zahvaćena metastazama trofoblastnih tumora, uglavnom horionskih karcinoma, su pluća, vagina (vulva) i mozak. Ređe su zahvaćeni jetra, bubrezi, slezena i tanko crevo.

Selektivna učestalost oštećenja pojedinih organa ukazuje da je dominantan put metastaziranja trofoblastnih tumora hematogeni.

U grupu visokog rizika od metastaziranja tumora trofoblasta spadaju pacijenti koji imaju sljedeće faktore:

  1. nivo β-hCG u serumu je veći od 40.000 mIU / ml;
  2. bolest traje više od 4 mjeseca;
  3. postoje metastaze na mozgu.

Osnova za pretpostavku da će trofoblastni tumori biti praćeni metastazama, I. su:

  1. dugotrajni simptomi bolesti;
  2. dug period latencije;
  3. velika veličina maternice;
  4. ponovljena terapijska i dijagnostička kiretaža zidova uterusa.

Dijagnoza trofoblastne bolesti

Za dijagnozu trofoblastne bolesti, od velikog su značaja uzimanje anamneze i ginekološki pregled.

Primjećuje se cijanoza sluznice vagine i cerviksa. Maternica je neravnomjerno uvećana, ograničena u pokretljivosti, sadrži omekšane čvorove različitih veličina. Palpacija maternice može biti bolna, što se objašnjava blizinom ili čak klijanjem seroznog omotača materice tumorskim masama iz njene šupljine. Metastatska žarišta u vagini izgledaju kao tamna trešnja i krvareće formacije, koje često dovode do obilnog krvarenja. U nekim slučajevima se određuju lutealne ciste. Moguće je pronaći infiltrate u parametriju, što se objašnjava širenjem tumora na parametarsko vlakno i ukazuje na dalekosežan proces i ozbiljno stanje pacijenta.

Ginekološki pregled bolesnica sa trofoblastnom bolešću treba obaviti pažljivo i vrlo pažljivo kako bi se izbjeglo iznenadno krvarenje ili intenziviranje postojećeg krvarenja.

Na osnovu podataka iz anamneze i ginekološkog pregleda može se posumnjati samo na trofoblastno oboljenje. Nemoguće je precizno odrediti prirodu trofoblastnog tumora, čak i ako se pronađu metastaze u vagini ili na grliću maternice.

Ultrazvučno skeniranje. Informativna vrijednost metode je 90%, specifičnost 73%, a tačnost 85%.

Ultrazvučna dijagnostika cističnog nanosa temelji se na otkrivanju brojnih eho kompleksa u šupljini maternice s povećanom osjetljivošću uređaja, koji podsjeća na "snježnu oluju", "spužvu". Kada se koriste vrijednosti pojačanja signala koje se obično koriste za snimanje fetusa, izgleda da je uvećana šupljina maternice prazna. Ovaj akustični fenomen uzrokovan je neurednom proliferacijom korionskog epitela s promjenom njegovog oblika, položaja i formiranja tekućih vakuola, što pretvara jajnu stanicu u preponski konglomerat nehomogene ultrazvučne gustoće kada se pregleda pomoću skale sive.

Prema ehografskoj slici čvorovi trofoblastnih tumora se uslovno mogu podijeliti na pretežno čvrstu strukturu, mješovitu i pretežno vaskularnu strukturu. Ultrazvučna slika dovoljno odražava morfološke karakteristike dva tipa trofoblastnih tumora.

Kod korionskog karcinoma čvor je obično čvrste strukture, po periferiji se određuju proširene tumorske žile, sa cističnim driftom postoje zone povećane vaskularizacije u debljini miometrija. U nekim slučajevima, unutar tumorskog čvora uočavaju se hipo- i anehogene zone nepravilnog oblika promjera do 1-1,5 cm.

S cističnim zanosom u šupljini maternice, češće u području unutrašnjeg ždrijela, mogu se utvrditi tečne formacije koje nalikuju oplođenom jajetu, zbog nakupljanja krvi ili tekućine izlivene iz mjehurića.

Kod nekih žena, ako postoji djelomični vezikularni zanos, moguće je identificirati sliku fetusa. Ultrazvučna dijagnoza parcijalnog vezikularnog zanosa je teška, posebno uz malu količinu degenerativnih promjena u horionu. Pažljivim pregledom moguće je vizualizirati lutealne ciste, najčešće bilateralne, višeslojne ili jednodomne, koje se nalaze na bočnoj strani materice.

Karakteristični ultrazvučni kriterijumi za pomeranje žučne kese češće se nalaze nakon 12 nedelja gestacije. U ranijem periodu, ehografski znaci bolesti nisu dovoljno specifični.

Diferencijalnu ehografsku dijagnozu treba provesti s miomom maternice sa sekundarnim promjenama u čvoru (edem, nekroza) i trudnoćom koja nije u razvoju.

Kada se uporede klinički i ultrazvučni podaci, tačnost dijagnoze cističnog drifta približava se 100%.

Color Doppler mapiranje. Služi kao bitan dodatak konvencionalnom ultrazvuku. Omogućuje vam da identificirate tumorske čvorove čak i kada konvencionalnim ultrazvukom nije moguće jasno vizualizirati konture patološkog fokusa u strukturi miometrija. Color Doppler mapiranje omogućava procjenu stanja vaskularnog korita kod trofoblastnih tumora materice, kao i efikasnost terapije, potreban broj puta.

Color Doppler mapiranje vam omogućava da vizualizirate protok krvi u hipoehogenim zonama i podijelite ih na područja nekroze (bez protoka krvi) i arteriovenske šantove (s protokom krvi). Ovo je posebno važno kod subserozne lokacije tumora, jer postoji opasnost od rupture maternice i intraabdominalnog krvarenja.

Jasna vizualizacija fokusa tumora u debljini miometrijuma može značajno smanjiti nepotrebne ponovljene dijagnostičke kiretaže maternice.

Kod trofoblastične bolesti otkrivaju se patološke tumorske žile sa niskim indeksom pulsiranja i indeksom rezistencije.

Tokom perioda latencije bolesti, kolor dopler mapiranje omogućava identifikaciju žarišta povećane vaskularizacije u miometriju prečnika samo 10 mm. Ova okolnost je od neprocjenjive važnosti za ranu dijagnozu trofoblastične bolesti.

Za trofoblastne tumore čvrste strukture karakterističan je agresivan tok, tokom kojeg brzo nastaju izražene nekrotične promjene u tumorskom tkivu.

Ako je tretman efikasan, veličina čvorova se progresivno smanjuje. Njihova struktura postaje hiperehogenija, u budućnosti na mjestu tumora ostaje ili ožiljak ili proširene vene, ili tumor nestaje bez traga. Većina tumora čvrste i mješovite strukture ostavlja za sobom cicatricijalnu promjenu u miometriju - s kolor dopler mapiranjem, venske žile malog promjera nalaze se u blizini ožiljka. U budućnosti, ožiljak u pravilu potpuno nestaje. Na mjestu tumora vaskularne strukture formiraju se područja proširenih žila (tzv. arteriovenske malformacije), koje mogu ostati u miometriju dugi niz godina. U takvim slučajevima kolor dopler mapiranje registruje žile sa niskim vrijednostima indeksa pulsiranja i indeksa otpora u ovim područjima, ali se pokazatelji u arterijama maternice ne smanjuju.

Rentgenska metoda.Histerosalpingografija. Rendgenski korionski karcinom se manifestuje nazubljenim i defektima punjenja sa jasno definisanim ili zamagljenim konturama, što ukazuje na prisustvo tumora u šupljini maternice ili njegovu intramuskularnu lokaciju sa invazijom u materničnu šupljinu.

Kod pacijenata s destruktivnim cističnim driftom primjećuje se konturni raspored kontrastnog sredstva. Ozbiljnost radioloških simptoma koji karakteriziraju cistični drift u smislu veličine sjene ili nepravilnosti rubova ovisi o volumenu tumora. Ne postoje specifični radiološki znaci koji bi se mogli koristiti za postavljanje diferencijalne dijagnoze između benignih i malignih oblika trofoblastne bolesti.

Histeroskopijom je moguće razjasniti lokalizaciju tumora i odrediti opseg lezije. U nekim slučajevima, metoda pomaže u razjašnjavanju dijagnoze, posebno kada je histološki pregled struganja sluznice maternice negativan, kao i histeroskopija se koristi za kontrolu tijekom kemoterapije.

Angiografija karlice. Indiciran je za pacijente sa sumnjom na korionikarcinom i invazivnim oblikom cističnog nanosa, kao i sa preciziranom dijagnozom, ako je neophodno prepisati kemoterapiju radi kontrole njene efikasnosti. Angiografija vam omogućava da vidite intramuralne i submukozno locirane čvorove korionikarcinoma, da razjasnite njihovu lokalizaciju i veličinu. Upotreba angiografije kod trofoblastične bolesti omogućava utvrđivanje postojanja uvećanih, proširenih spiralnih arterija koje se ulijevaju u različite veličine „bazena“, a to su arteriovenski šantovi nastali patološkom intratumornom angiogenezom.

Rendgen grudnog koša. Utvrđuje prisutnost i prirodu metastaza u plućima, što omogućava procjenu obima bolesti, iako ne precizira prirodu trofoblastnog tumora. Uobičajeno je da se uradi drugi rendgenski snimak grudnog koša svake 3 nedelje tokom lečenja, posebno ako je lečenje ograničeno na hemoterapiju (dinamičko posmatranje regresije ili progresije metastaza).

Hormonska istraživanja. Određivanje nivoa hCG u urinu i krvnom serumu. Za određivanje nivoa hCG koriste se biološke, imunološke i radioimunološke metode.

Osetljivost imunološkog testiranja je mnogo veća od one biološkog testiranja. Točnost radioimunološke metode veća je od one biološke i imunološke.

Poznato je da proizvodnja hCG-a prolazi kroz različite promjene tokom trudnoće. Kada dođe do trudnoće, ovaj hormon se može otkriti u urinu već nedelju dana nakon očekivanog perioda menstruacije. Izlučivanje hCG dostiže svoje maksimalne vrijednosti između 40-80 dana trudnoće, a vrhunac izlučivanja se kreće između 100.000-500.000 U/dan. U drugom tromjesečju izlučivanje CG se smanjuje na 5000-1000 U / dan. Dakle, ako se izlučivanje hCG-a ne smanji do određenog perioda, onda je to osnova za sumnju na prisustvo trofoblastne bolesti, najčešće cističnog drifta.

Kako α-hCG ima unakrsnu reaktivnost sa LH, kako bi se izbjegle greške, određuje se β-hCG koji se koristi kao marker bolesti.

Prisustvo izraženih nekrotičnih promjena u tumorskom tkivu može dovesti do smanjenja količine β-hCG u krvi, što stvara lažni utisak o nadolazećem oporavku.

Određivanje placentnog laktogena. Za određivanje ovog hormona koriste se imunološke i radioimunološke metode.

Nivo PL u krvi pacijenata sa trofoblastnom bolešću je smanjen. Stoga, ako postoji sumnja na cistični drift, u kojem nivo hCG u krvi i urinu ostaje nizak, određivanje PL pomaže u postavljanju dijagnoze. Progresivno smanjenje nivoa PL ukazuje na moguću transformaciju u maligni proces.

Određivanje estrogena. Za određivanje E 3 koriste se pojednostavljene metode ispitivanja zasnovane na kalorimetrijskim i fluorometrijskim metodama. Postoje i radioimunološke metode za određivanje E3 u krvi.

Kod pacijenata sa cističnim nanošenjem, izlučivanje E 3 naglo opada u rasponu od 11-166 μg / dan čak iu 20. tjednu trudnoće, kod korionskog karcinoma određuju se još niže vrijednosti izlučivanja E 3.

Određivanje korionskog tirotropina. U rijetkim slučajevima, kod trofoblastične bolesti, postoji višak proizvodnje korionskog tirotropina.

Definicijaα -fetoprotein. Kada se pojavi cistični drift, koncentracija ovog proteina se smanjuje.

Histološki pregled. Histološka verifikacija je jedna od glavnih dijagnostičkih metoda koja omogućava utvrđivanje ne samo prisutnosti trofoblastne bolesti, već i razjašnjavanje prirode tumora. Međutim, patomorfološka dijagnoza trofoblastičnih tumora predstavlja određene poteškoće.

Nedovoljno temeljita kiretaža komplikuje dijagnozu. Biopsijski materijal često nema tumorsko tkivo ili se uzima samo površinski, nekrotični dio tumora, što može biti posljedica činjenice da tumorski čvor leži duboko u miometriju (npr. intramuralni i subserozni čvorovi horionskog karcinoma su nedostupni za pregled pomoću kiretaže).

Prilikom pregleda struganja čija je histološka slika slična korionskom karcinomu, posebno u prisustvu velike količine nekrotičnog tkiva ili slojeva proliferirajućeg korionskog epitela, preduvjet je proučavanje velikog broja presjeka.

Kod ponovljene kiretaže, koja je često neophodna, histološka identifikacija trofoblastične bolesti je još teža. Osim toga, postoji realna opasnost koja dovodi do prevalencije tumorskog procesa.

U teškim slučajevima dijagnoze potrebno je uzeti u obzir sljedeće kliničke znakove i histološke karakteristike struganja, koji u kombinaciji mogu ukazivati ​​na korionikarcinom: krvarenje iz materice nakon porođaja, pobačaj u odsustvu ostataka jajne stanice; prekomjerni rast korionskog epitela u odsustvu resica, posebno nakon 3 mjeseca trudnoće; velika područja propadanja tkiva u struganju, posebno u prisustvu nakupina korionskog epitela; masivni rast polimorfnog citotrofoblasta; veliki broj mitotičkih figura u Langhansovim ćelijama.

Prilikom pregleda uklonjene materice ili metastaze, dijagnoza obično nije upitna.

Diferencijalna dijagnoza Horionski karcinom treba uraditi sa placentnim polipom. Kod placentnog polipa, krvarenje se obično javlja 4-6 tjedana nakon pobačaja ili porođaja, što je povezano s kršenjem integriteta novonastalih žila u polipu.

Liječenje trofoblastne bolesti

Hemoterapija. Od uvođenja antimetabolita u praksu, kemoterapija je postala glavna metoda liječenja maligne trofoblastne bolesti (Tabela 1).

Tabela 1. Principi za odabir režima kemoterapije

Bilješka. MTS - metotreksat; FA - folna kiselina; Act-D - aktinomicin D.

Indikacije za kemoterapiju su sljedeće:

▲ Histološka dijagnoza horionskog karcinoma.

▲ Prisustvo metastaza.

▲ Stabilan ili rastući serum (3-hCG nakon uklanjanja cističnog mladeža.

▲ Povećanje nivoa β-hCG nakon njegovog preliminarnog vraćanja u normalu.

Aktivni hemoterapijski lijekovi protiv maligne trofoblastne bolesti su metotreksat, daktinomicin, alkilirajući lijekovi, cisplatin i 5-fluorouracil.

Izbor režima lečenja trenutno se vrši uzimajući u obzir stepen rizika od razvoja rezistencije tumora na hemoterapiju prema skali SZO (tabela 15.2).

Tabela 2. Skala SZO za određivanje rizika od razvoja rezistencije

Faktor rizika

0 bodova 1 bod 2 poena

4 poena

DobDo 39Preko 39- -
Ishod prethodne trudnoćeBubble driftAbortusPorođaj-
Interval *, mjeseciManje od 44-6 7-12 Više od 12
CG nivo, IU/lManje od 10 3 **10 3 -10 4 10 4 -10 5 Više od 10 5
Krvna grupa- 0 ili AB ili AB-
Najveći tumor, uključujući tumor matericeManje od 3 cm3-5 cmViše od 5 cm-
Lokalizacija metastaza- Slezena, bubregGastrointestinalni trakt, jetraMozak
Broj metastaza- 1-3 4-8 Više od 8
Prethodna kemoterapija- - 1 priprema2 ili više citostatika

* Interval između završetka prethodne trudnoće i početka kemoterapije.

** Nizak nivo hCG može biti kod trofoblastnih tumora na mestu placente.

Prema tabeli. 2, kod pacijenata sa trofoblastnom bolešću utvrđena su 3 stepena rizika od razvoja rezistencije: nizak, umjeren, visok. U zavisnosti od stepena rizika, tretman se kreće od monohemoterapije do intenzivnih režima hemoterapije.

Ukupan broj bodova određuje se zbrajanjem broja bodova za svaki prediktor. Sa ukupnim rezultatom manjim od 5, rizik od razvoja rezistencije tumora je nizak, 5-7 bodova - umjeren, a sa ukupno 8 ili više bodova - visok.

Nemetastatska trofoblastna bolest. Liječenje izbora je monokemoterapija metotreksatom ili daktinomicinom. Od 80 do 90% pacijenata može se izliječiti jednim lijekom, u ostalima je potrebno provesti sekundarni kurs.

Folna kiselina se koristila zajedno s metotreksatom kako bi se stvorile mogućnosti za povećanje doze metotreksata i smanjenje toksičnosti. Metotreksat u dozi od 1 mg/kg tjelesne težine propisuje se intramuskularno 1., 3., 5. i 7. dana, a folna kiselina u dozi od 5 mg/dan 2, 4, 6. i 8. dana. Kursevi se ponavljaju čim se pacijent oporavi od prethodnog kursa.

Metastatski trofoblastni bo bolest. Za trofoblastičnu bolest niskog rizika, koristi se ista taktika liječenja kao i za nemetastatsku bolest. Kod visokog rizika, najčešće korištena kombinacija metotreksata, daktinomicina i klorambucila ili ciklofosfamida.

Za pacijente saI-II stadijum bolesti preporučuje se sljedeće.

  1. Kao prva linija kemoterapije: metotreksat (20 mg/m 2 intravenozno jednom svaka 3 dana); daktinomicin (500 mcg intravenozno svaki drugi dan). Kursevi tretmana se ponavljaju svake 2 nedelje.
  2. Kao druga linija kemoterapije u slučaju rezistencije tumora na prethodno liječenje: cisplatin (100 mg/m 2 intravenozno kap po kap s opterećenjem vode i na pozadini antiemetičke terapije 1. dan); etopozid (150 mg intravenozno kap po kap 2., 3., 4., 5., 6. dana). Kursevi tretmana se ponavljaju svake 2 nedelje.

Za pacijente saIII-IV stadijum bolesti primijeniti:

  • cisplatin (100 mg / m 2 intravenozno kap po kap s opterećenjem vode i u pozadini antiemetičke terapije);
  • metotreksat (20 mg / m 2 intravenozno kap po kap svaka 3 dana do ukupne doze od 180-200 mg);
  • daktinomicin (500 mikrona intravenozno svaki drugi dan);
  • vinkristin (1,5 mg intravenozno jednom sedmično).

Kursevi se ponavljaju svake 2-3 sedmice ako su kreatinin i neutrofili normalni.

Hemoterapija se nastavlja sve dok nivo (3-HCG u krvnom serumu ne padne na normalan nivo. Nakon toga se rade još 1-3 ciklusa. Nedavno se koristi osetljiva reakcija na (3-HCG) i ovi dodatni kursevi mogu nije potrebno kod pacijenata niskog rizika. Za visokorizične pacijente preporučuje se 2-6 dodatnih ciklusa kemoterapije.

Hirurško liječenje. Metode evakuacije vezikularnog zanosa: struganje zidova šupljine maternice ili vakuumska eksangvinacija, u rijetkim slučajevima - supravaginalna amputacija ili ekstirpacija maternice.

Histerektomija je važna komponenta u liječenju trofoblastične bolesti.

Indikacije za operaciju su:

  1. Otpornost na kemoterapiju ili toksičnost za bolest ograničenu na maternicu.
  2. Komplikacije kao što su vaginalno krvarenje, perforacija materice, infekcija.
  3. Starije osobe, mnogo puta rađaju pacijentice s lokalnim procesom.

Radiacijska terapija. Pacijenti s metastazama u jetri ili mozgu mogu razviti krvarenje zbog nekroze tumora tokom kemoterapije. U takvim slučajevima indicirano je daljinsko zračenje u dozi od 20 Gy u 10-14 frakcija u kombinaciji s polikemoterapijom. Prilikom provođenja zračenja u cilju prevencije ili smanjenja cerebralnog edema, potrebno je provesti terapiju dehidracijom.

Praćenje. Sve pacijente treba pratiti mjesečno uz ispitivanje nivoa hCG najmanje prve godine. Nakon godinu dana, pacijente sa visokim stepenom rizika treba pregledati dva puta godišnje tokom 5 godina, a zatim jednom godišnje. Nivo β-hCG se provjerava pri svakoj posjeti.

Optimalna gestacijska dob je najmanje 1 godinu nakon posljednje profilaktičke kemoterapije za bolesnice sa I-II stadijumom bolesti i 1,5 godina za bolesnice sa III-IV stadijumom bolesti. Hormonska kontracepcija je opcija za prevenciju neželjene i prerane trudnoće za žene koje su imale trofoblastnu bolest. Istovremeno se reguliše i normalizuje funkcija jajnika, poremećena kao posledica prenešene bolesti i/ili kemoterapije koja se sprovodi.

Lijekovi koji se koriste za liječenje trofoblastne bolesti ne utiču na hromozomski set majke i djeteta, što potvrđuju i rezultati citogenetskih studija.

Prognoza. Kemoterapija može izliječiti 100% pacijenata sa nemetastatskom bolešću i 70% ili više visokorizičnih pacijenata. Horionski karcinom jajnika ne reaguje dobro na hemoterapiju, a prognoza je skoro uvek loša.

Prisustvo metastaza pogoršava prognozu bolesti.

Glavni faktor prognoze je trajanje postojanja horionskog karcinoma. Štaviše, njegova je posebnost, za razliku od mnogih oblika ginekološkog karcinoma, u tome što je kašnjenje u početku liječenja uvijek krivica ljekara i povezana je s njihovom niskom kvalifikacijom.