Տոհմային դիագրամը ցույց է տալիս ֆենիլկետոնուրիայի ժառանգականությունը: Գենային ժառանգական հիվանդություններ. Սնուցում ֆենիլկետոնուրիայի համար

Անոմալիաներ, որոնք հանգեցնում են մակարդակի բարձրացմանը ֆենիլալանինարյունը, առավել հաճախ՝ ֆենիլալանին հիդրօքսիլազայի (PAH) անբավարարությունը կամ ֆենիլկետոնուրիան (PKU), ցույց են տալիս կենսաքիմիական գենետիկայի գրեթե բոլոր սկզբունքները՝ կապված ֆերմենտային թերությունների հետ։ Ֆենիլալանինի նյութափոխանակության բոլոր գենետիկական անոմալիաները մուտացիաների արդյունք են՝ PAH կոդավորող գենի ֆունկցիայի նվազմամբ կամ նրա կոֆակտորի՝ BH4-ի սինթեզի կամ վերականգնման համար անհրաժեշտ գեներում:

Դասական ֆենիլկետոնուրիա(PKU) իրավամբ համարվում է բնածին նյութափոխանակության սխալների օրինակելի ներկայացուցիչ: Սա ֆենիլալանինի քայքայման աուտոսոմային ռեցեսիվ խանգարում է, որն առաջանում է PAH կոդավորող գենի մուտացիաների պատճառով, ֆերմենտ, որը փոխակերպում է ֆենիլալանինը թիրոզինի: 1934 թվականին Ֆելինգի կողմից ֆենիլկետոնուրիայի (PKU) հայտնաբերումն առաջին անգամ ցույց տվեց գենետիկական արատ՝ որպես մտավոր հետամնացության պատճառ։

Վերամշակման անկարողության պատճառով ֆենիլալանինՖենիլկետոնուրիա (PKU) ունեցող հիվանդները այս ամինաթթուն կուտակում են մարմնի հեղուկներում: Հիպերֆենիլալանինեմիան վնասում է կենտրոնական նյարդային համակարգը, որը ձևավորվում է վաղ մանկության տարիներին և խանգարում է հասուն ուղեղի աշխատանքին: Ֆենիլալանինի փոքր մասը մետաբոլիզացվում է այլընտրանքային ուղիներով` առաջացնելով ֆենիլպիրուվիկ թթու (կետո թթու, որի համար անվանվել է հիվանդությունը) և մեզի մեջ արտազատվող այլ մետաբոլիտների քանակությունը:

Հետաքրքիր է, որ չնայած ֆերմենտային թերությունՀայտնի է տասնամյակներ շարունակ, ճշգրիտ պաթոգենետիկ մեխանիզմը, թե ինչպես է ֆենիլալանինի ավելացումը վնասում ուղեղը, դեռևս անհայտ է: Կարևոր է, որ դասական PKU-ում նյութափոխանակության շրջափակման հետևանքով առաջացած նյարդաբանական վնասի զարգացումը կարող է մեծապես կանխվել սննդակարգի փոփոխություններով, որոնք կանխում են ֆենիլալանինի կուտակումը: Ֆենիլկետոնուրիայի (PKU) բուժումը դարձել է բազմաթիվ մետաբոլիկ հիվանդությունների բուժման մոդել, որոնց արդյունքները կարող են բարելավվել՝ կանխելով ֆերմենտի սուբստրատի և դրա ածանցյալների կուտակումը:

Նորածինների սքրինինգ ֆենիլկետոնուրիայի համար (PKU)

Բնակչությունը լայնորեն օգտագործվում է ցուցադրություննորածիններ ֆենիլկետոնուրիայի համար (PKU): Ֆենիլկետոնուրիան (PKU) գենետիկ հիվանդությունների նմուշ է, որի համար հիմնավորված է նորածնային զանգվածային սկրինինգը. հիվանդությունը համեմատաբար տարածված է մի շարք պոպուլյացիաներում (2900 կենդանի ծնվածից մինչև 1-ը): Կյանքի վաղ շրջանում սկսված բուժումը շատ արդյունավետ է. առանց բուժման անխուսափելիորեն զարգանում է ծանր մտավոր հետամնացություն: Սքրինինգային հետազոտությունները կատարվում են ծնվելուց մի քանի օր անց:

Արյան մի կաթիլ, որը ստացվել է պունկցիայից կրունկներ, կիրառվում է ֆիլտրի թղթի վրա, չորանում և ուղարկվում կենտրոնացված լաբորատորիա՝ արյան մեջ ֆենիլալանինի մակարդակը և ֆենիլալանին/թիրոզին հարաբերակցությունը գնահատելու համար: Նախկինում փորձանմուշներ էին հավաքվում նախքան երեխային հիվանդանոցից դուրս գրելը։ Ծննդաբերությունից հետո մոր և նորածնի վաղաժամկետ դուրսգրման միտումը փոխել է այս պրակտիկան: Նախընտրելի է թեստը չանել մինչև 24 ժամ, քանի որ ֆենիլկետոնուրիայի (PKU) դեպքում ֆենիլալանինի մակարդակը չի աճում միայն ծնվելուց հետո: Թեստի դրական արդյունքները պետք է արագ հաստատվեն, քանի որ ծննդաբերությունից ավելի քան 4 շաբաթ հետո բուժման մեկնարկի հետաձգումը չի խուսափում ֆենիլկետոնուրիայով (PKU) հիվանդների ինտելեկտուալ վիճակի վրա ազդեցությունից:

Ֆենիլկետոնուրիայի և հիպերֆենիլալանինեմիայի տարբեր ձևեր

Քանի որ (PKU) կապված է ֆենիլալանին հիդրօքսիլազայի (PAH) ակտիվության խիստ դեֆիցիտի հետ (1%-ից պակաս՝ համեմատած վերահսկողության հետ), մուտանտ PAH մնացորդային ակտիվությամբ առաջացնում է ավելի քիչ ծանր ֆենոտիպիկ դրսևորումներ՝ այսպես կոչված հիպերֆենիլալանինեմիա և ատիպիկ ֆենիլկետոնուրիա (PKU):

Հիպերֆենիլալանինեմիաբացի ֆենիլկետոնուրիայից (PKU) ախտորոշվում է, եթե պլազմայում ֆենիլալանինի կոնցենտրացիան 1 մմոլ/լ-ից ցածր է նորմալ սննդակարգի ժամանակ: Հիպերֆենիլալանինեմիայի այս աստիճանը միայն 10 անգամ բարձր է նորմայից և զգալիորեն ցածր է դասական ֆենիլկետոնուրիայի (PKU) կոնցենտրացիաներից (> 1 մմոլ/լ): Ֆենիլալանինի չափավոր աճը հիպերֆենիլալանինեմիայի դեպքում ի վիճակի չէ վնասել ուղեղի ֆունկցիան և կարող է նույնիսկ օգտակար լինել, եթե աճը փոքր է (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).

Ատիպիկ(PKU) - կատեգորիա, որը ներառում է ֆենիլալանինի միջանկյալ մակարդակ ունեցող հիվանդներին դասական PKU-ի և հիպերֆենիլալանինեմիայի միջև; Նման հիվանդները սննդակարգում պահանջում են ֆենիլալանինի որոշակի սահմանափակում, բայց ավելի քիչ, քան դասական ֆենիլկետոնուրիա (PKU) ունեցող հիվանդների համար: Այս երեք կլինիկական ֆենոտիպերի համալիրը՝ PAH գենի մուտացիաներով, կլինիկական տարասեռության օրինակ է:

Հիպերֆենիլալանինեմիա. ալելային և տեղային տարասեռություն ֆենիլկետոնուրիայում (PKU)

Մոլեկուլային թերություններֆենիլալանին հիդրօքսիլազա գենում։ Հիպերֆենիլալանինեմիայով հիվանդների մոտ, ներառյալ դասական ֆենիլկետոնուրիա (PKU), ատիպիկ ֆենիլկետոնուրիա (PKU) և բարորակ հիպերֆենիլալանինեմիա, ֆենիլալանին հիդրօքսիլազայի (PAH) տեղանքում հայտնաբերվել է ալելային տարասեռության ապշեցուցիչ աստիճան (աշխարհում ավելի քան 400 տարբեր մուտացիաներ):

Ալելների ճնշող մեծամասնությունը ֆենիլալանին հիդրօքսիլազ(PAH) բավականին հազվադեպ մուտացիաներ են, որոնք խախտում են ֆենիլալանին հիդրօքսիլազայի (PAH) ֆերմենտային հատկությունները և հանգեցնում հիպերֆենիլալանինեմիայի, թեև հայտնաբերվել են նաև բարորակ պոլիմորֆիզմներ կամ ավելի քիչ հաճախակի բարորակ տարբերակներ:

Պոպուլյացիաներում Եվրոպական ծագումՀայտնի մուտանտ քրոմոսոմների մոտ երկու երրորդը ներկայացված է վեց մուտացիաներով: Վեց այլ մուտացիաներ պատասխանատու են ասիական պոպուլյացիաների ֆենիլալանին հիդրօքսիլազայի (PAH) մուտացիաների 80%-ից ավելին: Մնացած պաթոգեն մուտացիաները քիչ տարածված են: Այս տեղեկատվությունը լայնորեն հասանելի դարձնելու համար միջազգային կոնսորցիումը մշակել է ֆենիլալանին հիդրօքսիլազա (PAH) գենի մուտացիաների տվյալների բազա։

Ընդհանուր առմամբ պոպուլյացիաներկա ֆենիլալանին հիդրօքսիլազայի (PAH) ընդգծված գենետիկ տարասեռություն: Լոկուսում ալելային տարասեռության բարձր աստիճանի պատճառով շատ պոպուլյացիաներում ֆենիլկետոնուրիայով (PKU) հիվանդների մեծամասնությունը բարդ հետերոզիգոտներ են (այսինքն, նրանք ունեն երկու տարբեր պաթոգեն ալելներ), ինչը լիովին համապատասխանում է ֆենիլալանինի դիտարկված ֆերմենտային և ֆենոտիպիկ տարասեռությանը: հիդրօքսիլազայի (PAH) խանգարումներ.

Սկզբում թվում էր, թե գենոտիպի իմացությունը ֆենիլալանին հիդրօքսիլազ(PAH) հուսալիորեն կանխատեսում է ֆենոտիպի մանրամասները. այս ակնկալիքը լիովին չիրականացավ, թեև որոշակի հարաբերակցություն է հայտնաբերվել PAH գենոտիպի և կենսաքիմիական ֆենոտիպի միջև:

Ընդհանուր առմամբ, մուտացիաները, որոնք լիովին ճնշում կամ կտրուկ նվազեցնում են ակտիվությունը ֆենիլալանին հիդրօքսիլազ(PAH) առաջացնում է դասական ֆենիլկետոնուրիա (PKU), մինչդեռ մուտացիաները, որոնք հանգեցնում են բավականաչափ մեծ մնացորդային ֆերմենտային ակտիվության, կապված են մեղմ ֆենոտիպերի հետ:

Այնուամենայնիվ, որոշ մուտացիաներ ֆենիլալանին հիդրօքսիլազ(PAH) հոմոզիգոտ հիվանդների մոտ որոշում է ֆենոտիպերի ամբողջ սպեկտրը՝ դասական ֆենիլկետոնուրիայից (PKU) մինչև բարորակ հիպերֆենիլալանինեմիա:

Այսպիսով, ակնհայտ դարձավ, որ կազմավորման մեջ ֆենոտիպնկատված կոնկրետ գենոտիպում, ներգրավված են այլ չբացահայտված կենսաբանական գործոններ, անկասկած, ներառյալ փոփոխող գեները: Այս դիտարկումը, որն այժմ ճանաչվում է որպես բազմաթիվ մոնոգեն հիվանդությունների ընդհանուր բնութագիր, ցույց է տալիս, որ նույնիսկ մոնոգեն հիվանդությունները, ինչպիսին է ֆենիլկետոնուրիան (PKU), գենետիկորեն պարզ հիվանդություններ չեն:

Ֆենիլկետոնուրիայի (PKU) տետրահիդրոբիոպտերինի նյութափոխանակության թերությունները

Ի սկզբանե ենթադրվում էր, որ բոլոր երեխաները ժառանգական հիպերֆենիլալանինեմիաունեն առաջնային ֆենիլալանին հիդրօքսիլազայի (PAH) անբավարարություն: Այժմ պարզ է, որ հիվանդների մոտ 1-3%-ի մոտ PAH գենը նորմալ է, և նրանց հիպերֆենիլալանինեմիան գենետիկ թերության արդյունք է մի քանի այլ գեներից մեկի, որը ներգրավված է PAH կոֆակտորի՝ BH4-ի սինթեզում կամ վերածնում: Մեկ ֆենոտիպի, ինչպիսին է հիպերֆենիլալանինեմիայի կապը տարբեր գեների մուտացիաների հետ, լոկուսների տարասեռության օրինակ է:

Ինչպես ցույց են տալիս սպիտակուցը կոդավորող գեների մուտացիաները ֆենիլալանին հիդրօքսիլազ(PAH) և նրա կոֆակտոր բիոպտերինի նյութափոխանակությունը, գեների կողմից կոդավորված սպիտակուցները, որոնք ցույց են տալիս տեղանքի տարասեռությունը, սովորաբար ներառված են կենսաքիմիական ռեակցիաների միևնույն շղթայում: BH4-ի անբավարարությամբ հիվանդները ի սկզբանե հայտնաբերվել են, քանի որ, չնայած սննդակարգում ֆենիլալանինի ցածր կոնցենտրացիաների հաջող պահպանմանը, նրանք վաղ զարգացել են նյարդաբանական լուրջ խնդիրներ:

Վատ արդյունքները մասամբ բացատրվում են BH4 կոֆակտորի անհրաժեշտությունըերկու այլ ֆերմենտների՝ թիրոզին հիդրօքսիլազայի և տրիպտոֆան հիդրօքսիլազի գործունեության համար։ Այս երկու հիդրօքսիլազներն էլ կարևոր են մոնոամին նեյրոհաղորդիչների սինթեզի համար, ինչպիսիք են դեհիդրոքսիֆենիլալանինը, նորէպինեֆրինը, էպինեֆրինը և սերոտոնինը: BH4-ի անբավարարությամբ հիվանդները խանգարված են կա՛մ GTP-ից դրա կենսասինթեզում, կա՛մ BH4-ի վերածնում: Ինչպես դասական ֆենիլկետոնուրիան (PKU), խանգարումը ժառանգվում է աուտոսոմային ռեցեսիվ ձևով:

Շատ կարևոր է տարբերակել BH4 նյութափոխանակության արատներ ունեցող հիվանդներին BH4-ի մուտացիաներով հիվանդներից: ֆենիլալանին հիդրօքսիլազ(FAG), քանի որ նրանց բուժումը զգալիորեն տարբերվում է: Նախ, քանի որ BH4 խանգարումներ ունեցող հիվանդների մոտ ֆենիլալանին հիդրօքսիլազայի (PAH) սպիտակուցային կառուցվածքը նորմալ է, դրա գործունեությունը կարող է վերականգնվել, եթե այս հիվանդներին տրվի BH4-ի մեծ չափաբաժիններ, ինչը հանգեցնում է պլազմայում ֆենիլալանինի մակարդակի նվազմանը: Հետևաբար, BH4 նյութափոխանակության արատներով հիվանդների սննդակարգում ֆենիլալանինի սահմանափակման աստիճանը կարող է զգալիորեն կրճատվել, և որոշ հիվանդներ կարող են անցնել նորմալ սննդակարգի (այսինքն՝ առանց ֆենիլալանինի սահմանափակման):

Երկրորդ, դուք նույնպես պետք է փորձեք նորմալացնելայս հիվանդների ուղեղում նեյրոհաղորդիչների մակարդակը՝ նշանակելով թիրոզին հիդրօքսիլազայի և տրիպտոֆան հիդրօքսիլազի արտադրանքները՝ համապատասխանաբար L-dopa և 5-hydroxytryptophan: Այս պատճառներով, հիպերֆենիլալանինեմիայով բոլոր նորածինները պետք է հետազոտվեն՝ BH4 նյութափոխանակության աննորմալությունները որոշելու համար:

Արձագանք տետրահիդրոբիոպտերինին ֆենիլկետոնուրիայի (PKU) PAH գենի մուտացիաներով

Գենի մուտացիաներով հիվանդների մեծ մասում ֆենիլալանին հիդրօքսիլազ(PAH), և ոչ BH4-ի նյութափոխանակության մեջ, արյան մեջ ֆենիլալանինի մակարդակի հստակ նվազում է նկատվել ֆենիլալանին հիդրօքսիլազայի (PAH) BH4 կոֆակտորի մեծ չափաբաժինների բանավոր ընդունման ֆոնի վրա: Ֆենիլալանին հիդրօքսիլազայի (PAH) զգալի մնացորդային ակտիվություն ունեցող հիվանդները (այսինքն՝ ատիպիկ ֆենիլկետոնուրիա (PKU) և հիպերֆենիլալանինեմիա ունեցող հիվանդները ավելի լավ են արձագանքում նման բուժմանը, բայց նաև փոքրաթիվ հիվանդներ, նույնիսկ դասական ֆենիլկետոնուրիա (PKU) արձագանքում են բուժմանը: Միևնույն ժամանակ, PAH-ի մնացորդային ակտիվության առկայությունը չի երաշխավորում ազդեցություն պլազմայի ֆենիլալանինի մակարդակի վրա, երբ նշանակվում է BH4:

Ամենայն հավանականությամբ, արձագանքման աստիճանը ռեակցիաներ BH4-ի վրա կախված է յուրաքանչյուր մուտանտ սպիտակուցի ֆենիլալանին հիդրօքսիլազայի (PAH) հատուկ հատկություններից՝ արտացոլելով PAH մուտացիաների հիմքում ընկած ալելային տարասեռությունը: Ապացուցված է, որ BH4-ի ներմուծումը սննդակարգ ունի թերապևտիկ ազդեցություն մի քանի մեխանիզմների միջոցով, որոնք առաջանում են մուտանտի հետ շփվող նորմալ կոֆակտորի քանակի ավելացմամբ:

Այս մեխանիզմները ներառում են մուտանտի կայունացումը ֆերմենտ, պաշտպանելով ֆերմենտը բջջի կողմից քայքայվելուց, ավելացնելով կոֆակտորի մատակարարումը BH4-ի նկատմամբ ցածր մերձեցում ունեցող ֆերմենտին և այլ օգտակար ազդեցություններ ֆերմենտի կինետիկ և կատալիտիկ հատկությունների վրա: Կոֆակտորի ավելացված քանակի ապահովումը սովորական ռազմավարություն է, որն օգտագործվում է բազմաթիվ բնածին նյութափոխանակության սխալների բուժման համար:

բժիշկ, հետազոտություն

Նման ժառանգական հիվանդությունը, ինչպիսին է ֆենիլկետոնուրիան, առաջին անգամ նկարագրվել է 1934 թվականին նորվեգացի բժիշկ Ֆելինգի կողմից։ Մի անգամ նրան օգնության խնդրանքով դիմեց ատամնաբույժը, որը երկու երեխա ուներ ֆիզիկական և մտավոր զարգացման հետամնացությամբ։ Այս երեխաների հայրը, որպես ուշադիր մարդ, ուշադրություն հրավիրեց երեխաների մեջ մեզի արտասովոր հոտի վրա և ենթադրեց, որ դա պայմանավորված է ինչ-որ քիմիական նյութի առկայությամբ։ Ֆելինգը, կատարելով համապատասխան կենսաքիմիական անալիզ, հաստատեց այս ենթադրությունը՝ մեզի մեջ հայտնաբերելով մեզի մեջ հատուկ քիմիական նյութի՝ ֆենիլպիրուվիկ թթվի առկայությունը, որը չի հայտնաբերվում առողջ մարդկանց մոտ: Այնուամենայնիվ, Ֆելինգն այն ժամանակ չկարողացավ հաստատել նյութափոխանակության բլոկի մակարդակը, դա արվեց շատ ավելի ուշ:

Պարզվել է, որ ֆենիլկետոնուրիան ժառանգական հիվանդություն է, որի հիմքում ընկած է ֆենիլալանին ամինաթթվի նյութափոխանակության խանգարումը։ Այս ամինաթթուն չի ձևավորվում օրգանիզմում, այլ գալիս է սննդի հետ և այդ պատճառով ստացել է անփոխարինելի անվանումը։

Այս հիվանդության գենետիկական արատը հանգեցնում է ֆենիլալանին հիդրօքսիլազա ֆերմենտի բնածին բացակայությանը (տես նկ. 4):

Ինչպես երևում է Նկ. 4, ֆենիլալանին հիդրօքսիլազ ֆերմենտի բացակայության կամ բացակայության պատճառով ամինաթթու ֆենիլալանինը չի կարող վերածվել թիրոզինի, և հետագայում այնպիսի կարևոր նյութեր, ինչպիսիք են ադրենալինը և մելանինը (գունանյութ) բավարար չափով չեն ձևավորվում մարմնում:

Բրինձ. 5. Ֆենիլկետոնուրիայի ժամանակ «հիվանդ» գենի ժառանգման սխեման, եթե մայրը առողջ է.

Բրինձ. 6. Սխեման «հիվանդ» գենի ժառանգությունը ֆենիլկետոնուրիայում, եթե մայրը – հետերոզիգոտ այս գենի համար

Պարզվել է, որ ֆենիլկետոնուրիա ունեցող երեխաների մտավոր և ֆիզիկական զարգացման հետաձգումները, ցնցումները կապված են. Հետարյան մեջ ֆենիլալանինի և դրա քայքայման արտադրանքի ավելցուկային մակարդակի թունավոր ազդեցություն ուղեղի վրա, թույլ մաշկի պիգմենտացիա, բաց մազերի գույն և կապույտ աչքերի գույն՝ մելանինի պիգմենտի անբավարար ձևավորմամբ:

Բժշկությունը կարո՞ղ է վերականգնել «հիվանդ» գենի աշխատանքը։ Չէ, չի կարող։ Բայց դա չի նշանակում, որ ֆենիլկետոնուրիայով ծնված երեխան անպայման պետք է լինի ծանր հաշմանդամություն ունեցող անձ։ Նայելով թզ. 4, դուք արդեն հասկացաք, որ քանի որ ֆենիլալանինը թունավոր նյութ է, այն պետք է բացառել երեխայի սննդակարգից։

Ներկայումս երեխաների համար կան հատուկ կերակուրներ, որոնք կարող են կանխել ուղեղի թունավորումը և հետագա հաշմանդամությունը: Կրծքի կաթի փոխարեն դեղորայքային խառնուրդներ նշանակելը արդյունավետ է, եթե այն սկսել են կյանքի առաջին երկու ամիսներին (որքան շուտ, այնքան լավ): Ու թեեւ երեխան նորմալ է զարգանում, սակայն գենային արատը չի վերացել, չի շտկվել, ուղղակի դրսեւորվելու հնարավորություն չունի։

Այսպիսով, երեխան, ասենք, տղան առողջ է, նա չունի դեմենցիա, բայց «հիվանդ» գեները (աա) մնում են։ Որպես չափահաս նա կարող է ամուսնանալ մի աղջկա հետ, ով կրում է նորմալ գենը (AA): Այս դեպքում այս ընտանիքի բոլոր երեխաները առողջ կլինեն, քանի որ երեխան հորից կժառանգի a-գենը («հիվանդ»), իսկ մորից՝ A-գենը («առողջ»), որը գերակշռում է a-ին: -գեն (նկ. 5):

Ինչպես երևում է Նկ. 5, այս ամուսինների երեխաները (I - 1.2) հետագայում կարող են հիվանդ երեխաներ ունենալ:

Եթե ​​նա ընտրում է Aa գենով կին (ֆենիլկետոնուրիայի գենի հետերոզիգոտ), ապա 50 տոկոս դեպքերում կարելի է սպասել հիվանդ երեխայի ծնունդ, իսկ 50 տոկոսում՝ առողջ (նկ. 6):

Այսպիսով, առողջ երեխաներ են ծնվում «բուժված» հորից։ «Բուժված» բառը դրված է չակերտների մեջ, քանի որ նա դեռ գենային արատ ունի։ Հիմա դիտարկենք մի դեպք, երբ «բուժված» աղջիկը հարս է դարձել և պատրաստվում է ամուսնանալ։ Պատկերը նույնը կլինի՞, թե՞ ոչ։ Այստեղ ամեն ինչ ավելի բարդ է։ Ժառանգական արատը («հիվանդ» գենը) մնում է նրա մոտ՝ ամինաթթու ֆենիլալանինը, որը նրա մարմնում բարձր կոնցենտրացիայով է, վնասակար ազդեցություն կունենա երեխայի ուղեղի բջիջների վրա։

Նյութերի քիմիական փոխակերպումների տրված սխեման (A -> B -> C և այլն) կիրառելի է ոչ միայն ֆենիլկետոնուրիայի, այլ նաև այլ ժառանգական հիվանդությունների բացատրության համար, որոնք հիմնված են ֆերմենտային անբավարարության վրա։

Դեգրադացիայի օրենքը բացատրում է ֆենիլկետոնուրիայի ժառանգականությունը
(PKU) - հիվանդություն, որը զարգանում է որպես ավելցուկային կարևոր
ամինաթթուներ - ֆենիլալանին (Phe) մարդու մարմնում: Ավելորդություն
ֆենիլալանինը հանգեցնում է մտավոր հետամնացության զարգացմանը: Հաճախականություն
PKU-ի առաջացումը համեմատաբար ցածր է (մոտ 1-ը 10,000 նոր
ծնված), այնուամենայնիվ մտավոր հետամնաց մարդկանց մոտ 1%-ը
mov-ը տառապում է PKU-ից՝ այդպիսով կազմելով համեմատաբար մեծ
հիվանդների մեծ խումբ, որոնց մտավոր հետամնացությունը բացատրվում է
միատարր գենետիկ մեխանիզմ:
Ինչպես hCG-ի դեպքում, հետազոտողները ուսումնասիրել են հիվանդության հաճախականությունը
PKU-ն պրոբանդների ընտանիքներում. Պարզվել է, որ PKU-ով հիվանդները,
սովորաբար ունենում են առողջ ծնողներ: Բացի այդ, նկատվել է, որ
PKU-ն ավելի տարածված է այն ընտանիքներում, որտեղ ծնողները տանը են:
հարազատները։ PKU ունեցող պրոբանդի ընտանիքի օրինակ,

73-ը ներկայացված է Նկ. 2.3: հիվանդ
երեխան ծնվել է ֆենոտիպով
ֆիզիկապես առողջ ծնողներ
արյունակիցներ (երկու
սուրբ եղբայր և քույր), բայց
երեխայի հոր քույրը տառապում է
PKU.
PKU-ն փոխանցվում է ռեցեսիայի միջոցով
ժառանգության ակտիվ տեսակը,
դրանք. հիվանդի գենոտիպը պարունակում է
ստացված երկու PKU ալելներ
երկու ծնողներից: Հետնորդներ,
ովքեր ունեն միայն մեկը
նման ալելից, մի տառապիր
ցավ, բայց ոչ
PKU ալելի կրողները և կարող են
փոխանցեք այն ձեր երեխաներին: Վրա
բրինձ. 2.4-ը ցույց է տալիս հետևի ուղիները
PKU ալելների երկու
ֆենոտիպիկ նորմալ
ծնողներ. Ծնողներից յուրաքանչյուրը
leu-ն ունի մեկ PKU ալել և մեկ նորմալ ալել: Հավանականություն
այն փաստը, որ յուրաքանչյուր երեխա կարող է ժառանգել PKU ալելը յուրաքանչյուրից
Ծնողների 50%-ը: Հավանականությունը, որ երեխան կանի
ուսումնասիրում է PKU ալելները երկու ծնողներից միաժամանակ, կազմում է 25%
(0,5 x 0,5 = 0,25; հավանականությունները բազմապատկվում են, քանի որ իրադարձությունները ժառանգվում են
Ալելների տեղաբաշխումը յուրաքանչյուր ծնողից անկախ է միմյանցից):
PKU գենը և դրա կառուցվածքային տարբերակները տեղի են ունենում տարբեր
պոպուլյացիաները լավ ուսումնասիրված են: Մեր տրամադրության տակ եղած գիտելիքը

Բրինձ. 2.4. Խաչմերուկի սխեման. PKU ժառանգության ալելային մեխանիզմ:
F - գերիշխող ալել («առողջ»); [f] - ռեցեսիվ ալել առաջացնող
հիվանդության զարգացումը. FF, FF - ֆենոտիպիկ նորմալ երեխաներ (նրանց 75%); միայն -
մինչև 25% ունեն նորմալ գենոտիպ (FF); ևս 50%-ը ֆենոտիպիկ առողջ է,
բայց PKU (Ff) ալելի կրողներ են։ Սերունդների մնացած 25%-ը հիվանդ է
([f] [f]):

74
Բրինձ. 2.3. Ընտանեկան տոհմածառի օրինակ, ին
որի միջոցով փոխանցվում է PKU
ժառանգություն (տուժում է ապօրինի կնոջ մորաքույրը
այս հիվանդությունը):
Ամուսինների միջև կրկնակի գիծը նշանակում է
ազգակցական ամուսնություն. Հանգիստ
նշանակումները նույնն են, ինչ Նկ. 2.1. zheniya, թույլ են տալիս ժամանակին նախածննդյան ախտորոշում
tiku՝ պարզելու, թե արդյոք զարգացող մանրէը ժառանգել է
երկու ծնողներից PKU ալելի երկու օրինակ շնչելը (նման ժառանգության փաստը
վանիան կտրուկ մեծացնում է հիվանդության հավանականությունը): Որոշ երկրներում,
օրինակ՝ Իտալիայում, որտեղ PKU-ի դեպքերը բավականին բարձր են:
հյութ, յուրաքանչյուրի համար նման ախտորոշումը պարտադիր է
հղի կնոջ կաթ.
Ինչպես արդեն նշվեց, PKU-ն ավելի տարածված է մուտք գործողների շրջանում
ամուսնանում է արյունակից հարազատների հետ. Չնայած այն հանգամանքին, որ հանդիպումը
PKU-ի հզորությունը համեմատաբար ցածր է՝ 50 հոգուց մոտ 1-ը
PKU ալելի կրող: Հավանականությունը, որ ալելի մեկ կրողը
PKU-ն կամուսնանա այս ալելի մեկ այլ կրիչի հետ, այն է
մոտ 2%: Այնուամենայնիվ, երբ ամուսնանում է ազգակցական հարաբերությունների միջև
հարազատները (այսինքն, եթե ամուսինները պատկանում են նույն տոհմային, ներս
որ ալել PKU է ժառանգել) հավանականությունը, որ
երկու ամուսինները կլինեն PKU ալելի կրողներ և միևնույն ժամանակ
չծնված երեխային երկու ալել կտա, այն կդառնա 2%-ից շատ ավելի բարձր։

Նայեք հոդվածին (վերացական). ՌԵՑԵՍԻՎ ԺԱՌԱՆԳՈՒԹՅՈՒՆ՝ ՖԵՆԻԼԿԵՏՈՆՈՒՐԻԱ«S կարգապահություն» Պսիխոգենետիկա»

Համառոտագրեր և հրապարակումներ դրանց վերաբերյալ :

Ֆենիլկետոնուրիա

Առողջ մարդկանց լյարդում ֆենիլալանինի մի փոքր մասը (~10%) վերածվում է ֆենիլլակտատի և ֆենիլացետիլգլուտամինի (նկ. 9-30): Ֆենիլալանին կատաբոլիզմի այս ուղին դառնում է հիմնականը, երբ խանգարվում է հիմնական ուղին` փոխակերպումը թիրոզինի, որը կատալիզացվում է ֆենիլ-ալանի հիդրօքսիլազով: Այս խանգարումն ուղեկցվում է հիպերֆենիլալանինեմիայով և այլընտրանքային ուղու մետաբոլիտների՝ ֆենիլպիրուվատ, ֆենիլացետատ, ֆենիլլակտատ և ֆենիլացետիլգլուտամին արյան և մեզի պարունակության ավելացմամբ: Ֆենիլալանին հիդրօքսիլազայի անբավարարությունը հանգեցնում է ֆենիլկետոնուրիայի (PKU) հիվանդության: PKU-ի 2 ձև կա.

Դասական PKU- ժառանգական հիվանդություն, որը կապված է ֆենիլալանին հիդրօքսիլազ գենի մուտացիաների հետ, որոնք հանգեցնում են ֆերմենտի ակտիվության նվազմանը կամ դրա ամբողջական ապաակտիվացմանը: Միաժամանակ, արյան մեջ ֆենիլալանինի կոնցենտրացիան ավելանում է 20-30 անգամ (նորմալ՝ 1,0-2,0 մգ/դլ), մեզում՝ 100-300 անգամ նորմայի համեմատ (30 մգ/դլ): Մեզում ֆենիլպիրվատի և ֆենիլլակտատի կոնցենտրացիան նորմալի բացակայության դեպքում հասնում է 300-600 մգ/դլ:

PKU-ի ամենածանր դրսևորումները մտավոր և ֆիզիկական զարգացման խանգարումներն են, ջղաձգական համախտանիշը և պիգմենտացիայի խանգարումները: Բուժման բացակայության դեպքում հիվանդները չեն ապրում մինչև 30 տարի: Հիվանդության հաճախականությունը 1։10000 նորածին է։ Հիվանդությունը ժառանգվում է աուտոսոմային ռեցեսիվ եղանակով։

PKU-ի ծանր դրսևորումները կապված են ֆենիլալանինի, ֆենիլպիրվատի, ֆենիլլակտատի բարձր կոնցենտրացիաների ուղեղի բջիջների վրա թունավոր ազդեցության հետ: Ֆենիլալանինի բարձր կոնցենտրացիաները սահմանափակում են թիրոզինի և տրիպտոֆանի տեղափոխումը արյունաուղեղային պատնեշով և արգելակում նյարդային հաղորդիչների (դոպամին, նորէպինեֆրին, սերոտոնին) սինթեզը:

Տարբերակ PKU(կոենզիմից կախված հիպերֆենիլալանինեմիա) հետևանք է գեների մուտացիաների, որոնք վերահսկում են H 4 BP-ի նյութափոխանակությունը: Կլինիկական դրսևորումները մոտ են, բայց ճշգրիտ չեն համընկնում դասական PKU-ի դրսևորումների հետ: Հիվանդության հաճախականությունը կազմում է 1-2 դեպք 1 միլիոն նորածնի հաշվով։

H 4 BP-ն անհրաժեշտ է ոչ միայն ֆենիլալանինի, այլև թիրոզինի և տրիպտոֆանի հիդրօքսիլացման ռեակցիաների համար, հետևաբար, այս կոենզիմի բացակայությունը խաթարում է բոլոր 3 ամինաթթուների նյութափոխանակությունը, ներառյալ նյարդային հաղորդիչների սինթեզը: Հիվանդությունը բնութագրվում է ծանր նյարդաբանական խանգարումներով և վաղ մահացությամբ («չարորակ» PKU):

PKU-ով երեխաների մտավոր և ֆիզիկական զարգացման առաջանցիկ խանգարումը կարող է կանխվել սննդակարգով, որը շատ ցածր է կամ ամբողջովին բացառվում է ֆենիլալանինով: Եթե ​​այս բուժումը սկսվի երեխայի ծնվելուց անմիջապես հետո, ապա կանխվում է գլխուղեղի վնասումը: Ենթադրվում է, որ սննդային սահմանափակումները կարող են մեղմվել 10 տարեկանից հետո (ուղեղի միելինացման գործընթացների ավարտը), սակայն մեր օրերում շատ մանկաբույժներ հակված են դեպի «ցմահ դիետա»։

PKU-ի ախտորոշման համար օգտագործվում են որակական և քանակական մեթոդներ՝ մեզի մեջ պաթոլոգիական մետաբոլիտների հայտնաբերման, արյան և մեզի մեջ ֆենիլալանինի կոնցենտրացիան որոշելու համար։ Ֆենիլկետոնուրիայի համար պատասխանատու թերի գենը կարող է հայտնաբերվել ֆենոտիպիկ նորմալ հետերոզիգոտ կրողների մոտ՝ օգտագործելով ֆենիլալանինի հանդուրժողականության թեստը: Դրա համար սուբյեկտին տրվում է դատարկ ստամոքսին ~10 գ ֆենիլալանին լուծույթի տեսքով, այնուհետև ամենժամյա ընդմիջումներով վերցվում են արյան նմուշներ, որոնցում որոշվում է թիրոզինի պարունակությունը։ Սովորաբար, ֆենիլալանինի բեռնումից հետո թիրոզինի կոնցենտրացիան արյան մեջ զգալիորեն ավելի բարձր է, քան ֆեզիլկետոնուրիայի գենի հետերոզիգոտ կրողների մոտ: Այս թեստն օգտագործվում է գենետիկական խորհրդատվության մեջ՝ հիվանդ երեխա ունենալու վտանգը որոշելու համար: Մշակվել է սկրինինգային սխեմա՝ PKU-ով նորածին երեխաներին հայտնաբերելու համար: Թեստի զգայունությունը հասնում է գրեթե 100%-ի:

Ներկայումս PKU-ի համար պատասխանատու մուտանտ գենի ախտորոշումը կարող է իրականացվել ԴՆԹ ախտորոշման մեթոդների միջոցով (սահմանափակման վերլուծություն և ՊՇՌ):

Բրինձ. 9-30։ Ֆենիլալանինի կատաբոլիզմի այլընտրանքային ուղիներ.Ֆենիլալանին հիդրօքսիլազայի թերության դեպքում կուտակված ֆենիլալանը և n-ը ենթարկվում են տրանսամինացիայի a-ketoglutarate-ով։ Ստացված ֆենիլպիրուվատը փոխակերպվում է կամ ֆենիլլակտատի կամ ֆենիլացետիլգլուտամինի, որը կուտակվում է արյան մեջ և արտազատվում մեզով։ Այս միացությունները թունավոր են ուղեղի բջիջների համար:

Բրինձ. 9-28։ Տարբեր հյուսվածքներում ֆենիլալանինի և թիրոզինի փոխակերպման ուղիները. H 4 BP - tetrahydrobiopterin; H 2 BP - dihydrobiopterin; PF - պիրիդոքսալ ֆոսֆատ; ՍԱՄ - S-ադենոսիլմեթիոնին:

Համաձայն բրնձի-սուն-կե-ի վրա պատկերված րո-բառ-սահմանման և բացատրության-յաս-նո-թե հա-րակ-տեր վրա-կողքին-վա-նիայի ճանաչող կա (նախա-մին-նանտ- ny կամ re-cess-siv-ny, զուգորդված կամ ոչ հատակին), դու սև ես: Սահմանեք-de-li-te ge-no-ti-py in-tom-kov, որը գծապատկերում նշվում է 3, 4, 8, 11 թվերով և բացատրեք-y-no-te -mi-ro-va-ի համար: ոչ նրանց ge-no-ty-pov.

Հայտնություն.

Նշան, դու-դե-լեն-նի սև գույնն է-լա-է-սի re-tses-siv-ny, կապված X-chro-mo-so-my-ի հետ. H a,

քանի որ na-blu-da-et-sya «pro-skok» միջոցով in-ko-le-tion. Ամուսին-չի-նա ճանաչմամբ (8) նա ունի դուստր առանց ճանաչման (11), իսկ թոռները՝ մեկը՝ ճանաչմամբ (12), երկրորդը՝ առանց (13), այնուհետև կա հորից (10) նրանք ստանում են-չա-յուտ Յ - քրո-մո-սո-մու, իսկ մա-տե-րիից (11) մեկը X ա, մյուսը X Ա.

Ge-no-տիպերը, որոնք նշված են դիագրամի վրա 3, 4, 8, 11 թվերով.

3 - կանայք-schi-na-no-si-tel - H A H a

4 - ամուսին-չի-նա առանց ճանաչման - X A Y

8 - ամուսին-չի-նա պրի-կոմով - X a Y

11 - կանայք-schi-na-no-si-tel - H A H a

Աղբյուր՝ Կենսաբանության միասնական պետական ​​քննություն 30.05.2013թ. Հիմնական ալիքը. Հեռավոր Արեւելք. Տարբերակ 4.

Ելենա Իվանովա 11.04.2016 12:36

Բացատրեք, խնդրում եմ, ինչու է առաջին կնոջ գենոտիպը (առանց թվի) ՀԱՀԱ, չէ՞ որ նա կարող է նաև կրող լինել։

Նատալյա Եվգենիևնա Բաշտաննիկ

Միգուցե. Սա «կռահում» է, որը հիմնված է սերունդների վրա: Որովհետեւ Մեզ համար դա կարևոր չէ լուծման համար, դուք կարող եք գրել գծապատկերի վրա երկու տարբերակները, կամ կարող եք դա անել այսպես. X A X -

Նիկիտա Կամինսկի 11.06.2016 23:28

Ինչո՞ւ չի կարող լինել պարզապես ռեցեսիվ գեն, որը կապված չէ սեռի հետ:

Այնուհետև առաջին սերնդի ծնողները հոմոզիգոտ են (հայր aa, մայր Ա.Ա.), երեխաները 1, 2, 3, հետերոզիգոտներ Aa, 4 և 5 տղամարդիկ նույնպես Aa-ի կրողներ են, երկրորդ սերնդի 7 և 8 երեխաները այս հատկանիշով, և 6-ը կրող է: Երրորդ սերնդում հայրն ու մայրը կրկին հոմոզիգոտ են, դուստրը 11-ը և նրա ամուսինը 10-ը՝ հետերոզիգոտ, և նրանք ունեն երկու որդի, մեկը՝ բնորոշ հատկանիշով, մյուսը՝ առանց, հնարավոր է, կրող:

Նատալյա Եվգենիևնա Բաշտաննիկ

միգուցե, բայց ավելի հավանական է, որ կա համախմբվածություն, ավելի քիչ «?» և հիմնված այդ խնդիրների լուծման կանոնների վրա։

Մոր և հոր մոտ ֆենոտիպիկորեն առանց հատկանիշի, SON ծնվում է մի հատկանիշով, կարելի է ենթադրել, որ այդ հատկանիշը կապված է X քրոմոսոմի հետ:

Թոբիաս Ռոզեն 09.05.2017 18:26

Լուծումը լիովին ճիշտ չէ.

Այս դիագրամը պարունակում է այլընտրանքային լուծում՝ ավելի քիչ ենթադրություններով.

Իրականում, այն ամենը, ինչ մենք կարող ենք ասել առաջադրանքի տվյալների մասին, ցուցակն է, թե ինչ կարող ենք բացառել: Մենք կարող ենք բացառել գերիշխող կապը X-ի հետ, կարող ենք բացառել կապը Y-ի հետ, կարող ենք բացառել AA x aa-ն բուն պարսկական խաչմերուկում, կարող ենք բացառել, որ հատկանիշն ապահովված է գերիշխող ալելի կողմից:

Մենք չենք կարող բացառել ռեցեսիվ կապը X-ի հետ և չենք կարող բացառել աուտոսոմային ռեցեսիվ ժառանգականությունը. այս խնդրի համար բավարար տվյալներ չկան, և ոչ բավարար թվով սերունդներ և խաչեր:

Անտեսել փոքր թվով խաչեր և սերունդներ, նշանակում է ենթադրել, որ մեծ թվերի օրենքը պետք է դրսևորվի փոքր թվերի համար: Ինչ կատարյալ անհեթեթություն: Չպետք է. Ընդհակառակը, վիճակագրական փաստն այն է, որ որքան փոքր է ընտրանքը, այնքան մեծ է սպասվող շեղումը «ճիշտ բաժանումից»։

Նատալյա Եվգենիևնա Բաշտաննիկ

Եթե ​​խնդիրը հնարավոր է լուծել երկու ճանապարհով, ապա ավելի լավ է երկուսն էլ նշանակել։ Եթե ​​չափանիշները ներառում են որոշում, որ հատկանիշը կապված է X քրոմոսոմի հետ՝ X a, ապա նրանք կարող են չտալ ամբողջական միավոր: