Powikłania pierwszego trymestru ciąży: poronienie samoistne. Neoplazja trofoblastów - łagodne i złośliwe formacje Naruszenie inwazji trofoblastów

Zawartość:

Choroba trofoblastyczna jest rzadką patologią rozwoju zarodka, powodującą formacje proliferacyjne w trofoblastie. Objawia się to nieprawidłowym rozwojem zewnętrznej warstwy zarodka.

Trofoblast - materiał, z którego powstają zewnętrzne ściany skorupy zarodka.

Choroba trofoblastyczna może prowadzić do takich chorób:

• Utwory łagodne: pełne i częściowe dryfowanie gąbczaste.
• Zmiany przejściowe: pieprzyk inwazyjny.
• Nowotwory złośliwe: rak kosmówki, nabłonek trofoblastyczny, guz łożyska łożyska.

Guzy nowotworowe wyróżniają się obecnością przerzutów: przerzutowych, bez przerzutów.

Istnieją 4 etapy choroby trofoblastycznej:

1. Umieszczenie guza w macicy, bez wychodzenia poza nią.
2. Guz dotyczy więzadła szerokiego macicy, rozprzestrzenia się do pochwy, ale nie wykracza poza narządy płciowe.
3. Guz jest powikłany przerzutami do płuc.
4. Uszkodzona jest wątroba, śledziona, nerki, przewód pokarmowy i mózg.

Anomalię można wykryć za pomocą tomografii komputerowej lub USG. Informacyjną metodą diagnostyczną jest test na hCG we krwi pacjenta. W zależności od jakości i stadium rozwoju choroby trofoblastycznej leczy się łyżeczkowaniem, aspiracją próżniową, chemioterapią, histerotomią, całkowitym usunięciem macicy.

Powody

Prawdopodobieństwo rozwoju nowotworu wzrasta wraz z wiekiem kobiety w ciąży. Liczba pacjentów z chorobą trofoblastyczną po 40 roku życia jest 5 razy większa niż pacjentów poniżej 35 roku życia. Ale nawet u młodych kobiet w wieku 25 lat choroba występuje.

Warunki wstępne pojawienia się patologicznych formacji trofoblastów:

• Wpływ specjalnych właściwości jajka.
• Przenoszone infekcje wirusowe.
• Słaba odporność.
• Niedobór białka w organizmie.
• Nadpobudliwość hialuronidazy.
• Nieprawidłowości chromosomowe.
• Sztuczna i spontaniczna aborcja.

Szanse na rozwój złośliwej postaci nowotworu wzrastają u kobiet, które miały łagodną postać neoplazji trofoblastu. Przyczyny choroby trofoblastycznej nie są do końca poznane przez medycynę, co nie przeszkadza w radzeniu sobie z chorobą.

oznaki

Najbardziej uderzającym objawem pojawienia się nowotworów w trofoblastie jest objętość macicy kobiety, która nie odpowiada wiekowi ciążowemu. Macica może być zbyt mała lub powiększona. Jednak w 20% przypadków jego wielkość odpowiada standardom ginekologicznym.

Innym groźnym objawem jest obecność torbieli lutealnych w jajnikach - obustronnych torebek zdolnych do szybkiego wzrostu. Torbiele lutealne mogą wypełniać cały obszar miednicy, powodując silny ból w dolnej części brzucha i dolnej części pleców. Nawet po usunięciu nowotworu i nowotworów lutealnych cysty mogą ponownie rozwinąć się w ciągu pierwszych 3 miesięcy.

łagodne nowotwory

Poślizg bąbelkowy jest anomalią kosmówki. Zwykle powinien mieć kosmyczną powłokę. Zdjęcie choroby trofoblastycznej pokazuje, że patologia powoduje obrzęk kosmków kosmówki:

W przypadku dryfu torbielowatego patologia przyjmuje postać wypełnionych płynem pęcherzyków, które zastępują trofoblast. W zależności od obszaru wymiany występują pełne i częściowe formy torbielowatego pieprzu.

Rokowanie w ciąży jest prawie zawsze negatywne. Pełny dryf torbielowaty w I trymestrze prowadzi do śmierci zarodka. Forma częściowa pozwala na noszenie płodu do II trymestru, ale wzrasta prawdopodobieństwo przedwczesnego porodu, w wyniku czego płód również umiera.

Niebezpieczeństwo choroby polega na zdolności kosmków pęcherzykowych, nawet po usunięciu patologicznej formacji, do przedostania się do płuc kobiety, powodując ostrą niewydolność płuc, a nawet śmierć.

Pozostałości kosmków mogą stać się złośliwe. Ryzyko nowotworu złośliwego wzrasta wraz z wiekiem kobiety w ciąży, wzrostem poziomu hCG we krwi i obecnością macicy, która nie odpowiada wiekowi ciążowemu.

Objawy

Główną oznaką dryfu jest sporadyczne plamienie podczas opóźnienia cyklu miesiączkowego (podczas ciąży). Ostrożnie należy również leczyć zwykłe objawy u kobiet w ciąży: zatrucie, osłabienie, wymioty. Obecność torbieli lutealnych w jajnikach, które można zobaczyć tylko za pomocą CT i USG, również mówi o patologiach trofoblastów.

Diagnoza i leczenie

Rozpoznanie łagodnej neoplazji przeprowadza się za pomocą tomografii ultrasonograficznej. W postawieniu diagnozy pomaga również poziom gonadotropiny kosmówkowej, który nie odpowiada wiekowi ciążowemu. Ginekolog może zauważyć rozbieżność między wielkością macicy a czasem rozwoju zarodka.

Ślizg bąbelkowy do usunięcia. Odbywa się to za pomocą aspiracji próżniowej i łyżeczkowania, tak jak we wczesnej aborcji. Następnie należy upewnić się, że wszystkie fragmenty zostały całkowicie usunięte, aby uniknąć pozostałości spuchniętych kosmków kosmówkowych w środku.

Następnie raz w tygodniu przez 2 miesiące sprawdzany jest poziom hCG we krwi pacjenta. Raz na dwa tygodnie wykonuje się USG narządów miednicy. Z ciągłym krwawieniem z dróg rodnych, wzrostem poziomu hCG i innymi objawami neoplazji, uciekają się do chemioterapii.

W przypadku inwazyjnego pieprzyka (3% przypadków łagodnej neoplazji) wykonuje się operację usunięcia, a następnie wyznacza się kurs chemioterapii.

Nowotwory złośliwe

Choriocarcinoma jest nowotworem, który rozwija się z nabłonka zewnętrznej powłoki zarodka i zawiera elementy syncytio- i cytotrofoblastu. Pojawia się po dryfie gąbczastym (50%), sztucznym przerwaniu ciąży (25%), ciąży pozamacicznej (5%).

Rak kosmówki może rozwinąć się nawet w przypadku braku ciąży. Choroba trofoblastyczna następnie powstaje z komórek zarodkowych żeńskich jajników. Zwichnięcie neoplazji - śródpiersie, płuca, mózg i inne narządy czynnościowe.

W przeciwieństwie do pieprzyka groniastego rak kosmówki nie ma struktur kosmków. Rak kosmówki to pleomorficzna formacja cytotrofoblastyczna otoczona pierścieniem izolowanych komórek cytoplazmatycznych ze znacznymi obszarami krwotocznymi.

Objawy

Objawy raka kosmówki:

• Krwawa wydzielina z pochwy po operacji narządów miednicy, aborcji, porodzie, pieprzyku groniastym. Początkowo krwawienie jest nieznaczne, ale z czasem narasta, co jest spowodowane uszkodzeniem naczyń krwionośnych błony śluzowej macicy i możliwymi przerzutami do pochwy.
• Krwawienie w jamie brzusznej, które rozwija się w wyniku umiejscowienia raka kosmówki w jamie jajowodu. Krwawienie jest spowodowane deformacją i zniszczeniem surowiczej osłony rurki. Jej wystąpienie może być wywołane przerzutami w narządach otrzewnej: wątrobie, nerkach.
• Zatrucie i rozwijająca się anemia w wyniku znacznej utraty krwi, naruszenie jej krzepliwości. Może wystąpić gorączka spowodowana martwicą węzłów raka kosmówki i ich zakażeniem.
• Różne objawy w zależności od lokalizacji przerzutów. Kaszel, plwocina, ból w klatce piersiowej, nadciśnienie z rozprzestrzenianiem się przerzutów do płuc. Wymioty, bóle głowy, paraliż, objawy neurologiczne z przerzutami do mózgu. Ból brzucha, krwawienie z brzucha, nudności z uszkodzeniem przewodu pokarmowego, mocz z krwią (krwiomocz) z uszkodzeniem nerek.

Diagnoza i leczenie

Przy niepokojących objawach powinieneś skontaktować się z instytucją medyczną. Po zebraniu wywiadu lekarz przepisze:

• badanie histologiczne skrobania macicy;
• sprawdzenie poziomu gonadotropiny kosmówkowej w surowicy krwi.

W przypadku podejrzenia przerzutów do poszczególnych narządów wskazane jest wykonanie badania rentgenowskiego. Ginekolog za pomocą prostego badania może wykryć sinicę błony śluzowej macicy i szyjki macicy, a czerwone guzki i szarawe guzki widoczne w pochwie będą wskazywać na martwicę pochwy.

Najbardziej czułą metodą diagnostyczną jest tomografia ultrasonograficzna.

Chemioterapia jest głównym narzędziem w walce z rakiem. Charakter chemioterapii i wielkość jej oddziaływania określa się zgodnie z etapem i czynnikami prognostycznymi.

Chemioterapia umożliwiła zmniejszenie liczby operacji usunięcia kosmówki. Chirurdzy wykonują zabiegi chirurgiczne tylko w przypadku rozpoznania krwawienia z macicy lub jamy brzusznej (tj. przypadku nagłego) oraz gdy neoplazja wykazuje wysoką oporność na chemioterapię.

Interwencja chirurgiczna jest wskazana tylko dla pacjentek po 40 roku życia, które już pełniły funkcję rozrodczą. Następnie, w obecności torbieli lutealnych, wykonuje się całkowite usunięcie macicy i przydatków. Przed wytępieniem przepisuje się kilka kursów chemioterapii w celu zahamowania wzrostu komórek nowotworowych.

Po implantacji zarodek zarówno w kosmówce, jak i endometrium zachodzą szybkie i głębokie zmiany. Chociaż zmiany te występują razem, ich znaczenie będzie łatwiejsze do zrozumienia, jeśli przed rozważeniem zmian w macicy i związku między kosmkami kosmówki a endometrium zbadamy wczesne zmiany w kosmkach kosmówkowych.

Pierwotne masy komórek, z których powstają kosmki kosmówkowe, są początkowo tylko grupami proliferujących komórek trofektodermy. Niektóre komórki pochodzenia trofektodermalnego, wypychane na obwód, tracą granice komórkowe i podobno tworzą syncytium trofoblastu lub syntrofoblast. Tkanka trofoblastyczna szybko się rozprzestrzenia i tworzy wydłużone pasma zespolenia, w tym nietrwałe przestrzenie zwane lukami trofoblastycznymi.

W budynku trofoblast w tych wczesnych stadiach niewiele przypomina charakterystycznie rozgałęzione kosmki obserwowane w późniejszych stadiach, a embriony z takim rozszerzonym, nieuformowanym trofoblastem są powszechnie określane jako przedkosmkowe.

Raz embriony osiągną koniec drugiego tygodnia rozwoju, w trofoblastie zaczynają tworzyć się kosmki. Te nowo utworzone kosmki początkowo składają się wyłącznie z nabłonka i nie zawierają podstawy tkanki łącznej. Nazywa się je prymitywnymi (lub pierwotnymi) kosmkami.i. Ich różnicowanie przebiega bardzo szybko, gdyż nawet przedkosmkowe masy komórkowe zaczynają wykazywać dwa typy komórek.

na wolnym powietrzu wzrost komórek, tracą granice międzykomórkowe i łączą się w syncytium, zwane syntrofoblastem (plazmodiotrofoblastem), podczas gdy komórki leżące głębiej i tworzące tak zwaną cytotrofoblast (warstwa Langgansa) pozostają mniejsze i zachowują wyraźne granice.

Rozwijanie się pozostają bez podstawy mezenchymalnej przez bardzo krótki czas. Podczas tworzenia pierwotnych kosmków naczynia i mezoderma omocznic wrastają w wewnętrzną powierzchnię ściany pęcherzyka zarodkowego. Na początku trzeciego tygodnia po zapłodnieniu mezoderma wchodzi do pierwotnych kosmków, a komórki trofoblastu nie wypełniają już całej struktury, ale tworzą błonę nabłonkową nad szkieletem delikatnej tkanki łącznej.

W tkance łącznej villi wkrótce pojawiają się rozgałęzione naczynia krwionośne. Takie kosmki z naczyniową podstawą tkanki łącznej nazywane są „prawdziwymi” kosmkami kosmówkowymi. Pod koniec trzeciego tygodnia kosmki są gotowe do pełnienia funkcji wchłaniania. Kosmki zachowują swój ogólny plan strukturalny niezmieniony przez całą ciążę, chociaż w późniejszych stadiach rozwoju ich podstawa tkanki łącznej i naczynia krwionośne stają się lepiej rozwinięte, a w ich błonach nabłonkowych pojawiają się oznaki regresji.

Inwazja zarodka do endometrium

Aktywność inwazyjna trofoblast trwa przez jakiś czas po wstępnym wprowadzeniu do endometrium. Kiedy pierwotne kosmki rosną, niszczą sąsiednią tkankę matczyną, prawdopodobnie w wyniku działania enzymu proteolitycznego wytwarzanego przez komórki tworzące zewnętrzną warstwę trofoblastu. Dzięki temu procesowi zwiększa się przestrzeń zajmowana przez rosnący pęcherzyk kosmówkowy, a substancja rozpuszczona zapadających się komórek macicy jest prawdopodobnie wykorzystywana do odżywiania zarodka, dopóki nie utworzy się bardziej wydajny mechanizm wymiany naczyniowej.
W oparciu o to założenie substancja rozpuszczona jest powszechnie określana jako embriotrof.

Następnie, w wyniku inwazji na endometrium powstaje rodzaj wymiany naczyniowej, od której zależy zarodek przez resztę życia wewnątrzmacicznego. Rozprzestrzeniając się w błonie śluzowej macicy, rosnące kosmki trofoblastu wchodzą w kontakt z małymi naczyniami krwionośnymi i niszczą ich ściany. Chociaż najwyraźniej komórki pełzakowate trofoblastu mogą w pewnym stopniu zamykać otwarte naczynia i opóźniać nadmierny wypływ krwi, niemniej jednak odpływ krwi z uszkodzonych naczyń musi być kontynuowany, ponieważ trofoblast wydziela substancję hamującą krzepnięcie krwi.

Jak rośnie trofoblast występuje również przesiąkanie surowicy krwi i limfy. W rezultacie inwazyjne kosmki trafiają do zniszczonych obszarów endometrium, nasyconych matczyną krwią i limfą. Do tego czasu, jak wspomniano powyżej, same kosmki są unaczynione. Małe naczynia kosmków są bezpośrednio połączone z głównymi naczyniami wewnątrzzarodkowymi poprzez tętnice i żyły omoczni. Serce zarodka musi tylko rozpocząć krążenie krwi, a cały złożony mechanizm odżywiania zarodka może zacząć działać. Jak już wspomniano, biorąc pod uwagę wczesne etapy powstawania układu naczyniowego, tworzenie krążenia krwi w ludzkich zarodkach następuje pod koniec trzeciego lub na początku czwartego tygodnia po zapłodnieniu lub około dwóch tygodni po implantacji.

E.K. Ailamazyan, O.I. Stiepanowa, S.A. Selkov, D.I. Sokołow

Instytut Badawczy Położnictwa i Ginekologii. ZANIM. Otta SZO RAMS, St. Petersburg, Federacja Rosyjska

Komórki matczynego układu odpornościowego i komórki trofoblastu: „konstruktywna współpraca” w celu osiągnięcia wspólnego celu

W pracy przedstawiono aktualne dane dotyczące zmian właściwości morfofunkcjonalnych trofoblastu w czasie ciąży, wpływu cytokin wytwarzanych przez komórki mikrośrodowiska, m.in. leukocyty matczyne w stanie funkcjonalnym trofoblastu; opisano cechy interakcji trofoblastu z komórkami układu odpornościowego matki w czasie ciąży fizjologicznej oraz w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym. Praca była wspierana grantem Prezydenta Federacji Rosyjskiej nr NSh-131.2012.7, grantem RFBR nr 13-04-00304A.

Słowa kluczowe: trofoblast, cytokiny, limfocyty, komórki NK, makrofagi, stan przedrzucawkowy.

(Biuletyn RAMN. 2013; 11:12-21)

Wstęp

Ciąża jest unikalnym przykładem współistnienia tkanek o różnym pochodzeniu genetycznym w jednym organizmie. Implantacja blastocysty jest wynikiem międzykomórkowych interakcji komórek trofoblastu z endometrium macicy. Komórki trofoblastu płodowego w kontakcie z tkankami ciała matki różnicują się w różne populacje komórek trofoblastu, pełnią różne funkcje podczas rozwoju łożyska i są pod wpływem komórek układu odpornościowego, które są obecne w nadmiarze w okresie ciąży w doczesnej i łożyskowej.

Komórki matczynego układu odpornościowego odgrywają ważną rolę w tworzeniu tolerancji immunologicznej w układzie matka-płód, przygotowaniu endometrium do implantacji blastocysty, nawiązaniu kontaktu między blastocystą a endometrium macicy, tworzeniu łożyska, a następnie zapewnienie odpowiedniego funkcjonowania łożyska i ochrony płodu przed patogenami. Badanie rozwoju ludzkiego łożyska wiąże się z niedostępnością materiału, złożonością odtwarzania procesów zachodzących in vivo w warunkach in vitro. Obecnie zgromadzono pewną wiedzę na temat wzorców rozwoju komórek trofoblastów i udziału komórek układu odpornościowego w tworzeniu łożyska i oddziaływaniach

E.K. Ailamazyan, O.I. Stiepanowa, S.A. Selkov, D.I. Sokołow

ROBIĆ. Ott Research Institute of Położnictwo i Ginekologia Oddział Północno-Zachodni Rosyjskiej Akademii Medycznej

Nauki, św. Petersburg, Federacja Rosyjska

Komórki układu odpornościowego matki a^ Komórki trofoblastu: konstruktywna współpraca na rzecz osiągnięcia wspólnego celu

W niniejszym przeglądzie przytaczane są współczesne dane dotyczące zmiany właściwości morfofunkcjonalnych trofoblastu w czasie ciąży, a także wpływu cytokin wytwarzanych przez komórki mikrośrodowiska, w tym leukocyty matki, na stan czynnościowy trofoblastu. Cechy interakcji między trofoblastem a komórkami układu odpornościowego matki opisano w ciąży fizjologicznej oraz w ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym. Słowa kluczowe: trofoblast, cytokiny, limfocyty, komórki NK, makrofagi, stan przedrzucawkowy.

(Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk – Roczniki Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych. 2013; 11:12-21)

AKTUALNE ZAGADNIENIA POŁOŻNICTWA I GINEKOLOGII

z komórkami trofoblastu. W przypadku niektórych patologii ciąży, na przykład stanu przedrzucawkowego, dochodzi do miejscowego zakłócenia funkcjonowania komórek trofoblastu i komórek układu odpornościowego, jednak ten obszar wiedzy pozostaje niewystarczająco zbadany.

Zmiany właściwości morfofunkcjonalnych trofoblastu w czasie ciąży

Po adhezji blastocysty do endometrium rozpoczyna się różnicowanie komórek trofoektodermy, w wyniku czego powstają 2 typy komórek trofoblastu - syncytio- i cytotrofoblast (ryc.), różniące się cechami morfologicznymi i czynnościowymi (tab. 1). Drzewo kosmków ma zewnętrzną powłokę z syncytiotrofoblastu, która chroni cytotrofoblast przed bezpośrednim kontaktem z krwią matki. Kosmkowy cytotrofoblast jest uważany za źródło trofoblastowych komórek macierzystych niezbędnych do wzrostu i regeneracji trofoblastu, zapewnia uzupełnienie komórek o właściwościach inwazyjnych. Komórki cytotrofoblastu stanowią większość łożyska utworzonego w pierwszym trymestrze ciąży. Syncytiotrofoblast jest pojedynczą wielojądrową strukturą, która pokrywa komórki płodu i jako pierwsza wchodzi do macicy. Syncytiotrofoblast

zawiera dużą liczbę granulek lizosomalnych z enzymami hydrolitycznymi, nie pełni funkcji proliferacyjnej i rośnie kosztem komórek cytotrofoblastu znajdujących się w jamie wewnętrznej blastocysty.

Komórki syncytiotrofoblastu pełnią funkcję troficzną do czasu ustalenia hematotroficznego typu odżywiania komórek owocowych, a także pełnią funkcje takie jak wymiana tlenu i składników odżywczych między ciałem matki a płodem, wydalanie metabolitów, synteza hormonów i tworzenie tolerancji immunologicznej.

Głównym elementem strukturalnym rozwijającego się łożyska są kosmki. Kosmki mogą być luźne i przyczepione do doczesności macicy. Kosmki stałe nazywane są kosmkami kotwiącymi (patrz ryc.), a struktury u podstawy ich połączenia z endometrium nazywane są kolumnami trofoblastu. Przestrzenna lokalizacja komórek trofoblastu determinuje kierunek ich różnicowania: w luźnych kosmkach cytotrofoblast różnicuje się w syncytiotrofoblast, a w kosmkach kotwiczących w pozakosmkowy cytotrofoblast o właściwościach inwazyjnych (patrz ryc.). Kontakt z powierzchnią adhezyjną stymuluje również proliferację komórek cytotrofoblastu. Komórki pozakosmkowych komórek cytotroficznych rozprzestrzeniają się z kolumn trofoblastycznych.

Intervillo

Kosmki pierwszego trymestru ciąży

kosmków pierwszego trymestru

ciąża

Ryż. A. Rodzaje trofoblastu: I - cytotrofoblast; II - syncytiotrofoblast; III - trofoblast wewnątrznaczyniowy; IV - trofoblast śródmiąższowy (według P. Kaufmanna, 2003). B. Budowa kosmków w I i III trymestrze ciąży (wg M. Mori i wsp., 2007). Notatka. * - naczynia włosowate owoców, STB - syncytiotrofoblast, CTB - cytotrofoblast.

Tabela 1. Ekspresja receptora i wydzielanie cytokin przez różne subpopulacje komórek trofoblastu

Subpopulacja komórek trofoblastu Ekspresja receptorów dla cytokin Ekspresja cząsteczek adhezyjnych Wydzielanie cytokin

Syncytiotrofoblast VEGFR-1, IFN γR1, IFN γR2, LIFR Brak danych IL 10, SDF-1 , IL 4, CSF-1, TNFa, IL 1p, VEGF, VEGF-C

Cytotrofoblast VEGFR-1, IFNyR1, LIFR, IL 10R, IL 4R, CXCR4, IGF1R E-kadheryna, a6p4 IL 10, SDF-1, IFNy, IL 1p, IL 4, III II, VEGF, GFVEGF-C

Kolumny cytotrofoblastu IFN yR1, IFN yR2 avp6, PECAM-1 , a1P1, a5b1 i a?b1 IGF II, VEGF

Cytotrofoblast wewnątrznaczyniowy LIFR, bFGFR afc ^3 VCAM-1, PECAM-1 VEGF-C

Śródmiąższowy cytotrofoblast LIFR Brak danych VEGF-C

Trofoblast zewnątrzkosmkowy CCR1 (receptor MCP-1), VEG-FR-1, IFN yR1, LIFR, CXCR4 a5, a1P1, a5P1, vP3 i VCAM-1 VEGF, SDF-1, TGFp2, RANTES, IGF-I, IGF-II

VESTNIK RAMN /2013/ nr 11

blast, wśród których wyróżnia się 2 typy komórek: trofoblast śródmiąższowy migrujący do zrębu endometrium i trofoblast wewnątrznaczyniowy migrujący wzdłuż światła naczyń macicy. Trofoblast inwazyjny pozakosmkowy wykazuje wysoki poziom metaloproteinaz macierzy (MMP) 2, 3, 9 i katepsyny. Trofoblast śródmiąższowy może tworzyć oddzielne struktury - komórki olbrzymie (lub grupy komórek) w zrębie endometrium macicy, mające fenotyp inwazyjny i reprezentujące ostatni etap różnicowania trofoblastu śródmiąższowego. Trofoblast śródmiąższowy wyraża LIFR (receptor czynnika hamującego białaczkę), co pozwala mu na migrację do doczesności. Trofoblast wewnątrznaczyniowy bierze udział w przebudowie macicznych tętnic spiralnych, zastępując śródbłonkową wyściółkę naczyń. Procesowi temu towarzyszy ekspresja cząsteczek adhezyjnych charakterystycznych dla komórek śródbłonka (EC) przez komórki cytotrofoblastu wewnątrznaczyniowego (Tabela 1), zastąpienie EC naczyń przez komórki trofoblastu w wyniku indukcji apoptozy EC za pośrednictwem Fas i TRAIL, indukcji Fas - apoptoza komórek mięśni gładkich naczyń za pośrednictwem TRAIL, która przyczynia się do rozszerzenia naczyń macicznych i zwiększenia przepływu krwi przez matkę do trofoblastu.

W trzecim trymestrze ciąży dominuje terminalny typ kosmków trofoblastu. Warstwa cytotrofoblastu kosmków staje się cieńsza (patrz ryc.), jednak jej ciągłość w całej objętości kosmków nie zostaje zakłócona. Syncytiotrofoblast przeważa pod względem objętości komórek nad cytotrofoblastem, kontaktując się z krwią matczyną, tworząc błonę naczyniowo-syncytową. Jednocześnie podatne na apoptozę są komórki cyto- i w mniejszym stopniu syncytio-trofoblastu.

Ważną rolę w adhezji i implantacji blastocysty, penetracji trofoblastu do endometrium i rozwoju łożyska odgrywają cząsteczki adhezyjne, integryny, kadheryny, selektyny. E-kadheryna ulega ekspresji na komórkach nabłonka i blastocyst i pośredniczy w adhezji międzykomórkowej poprzez wiązanie homofilne. Przy udziale cząsteczki E-kadheryny dochodzi do adhezji blastocysty do endometrium. Ta cząsteczka jest charakterystycznym markerem komórek cytotrofoblastu w łożysku. Ekspresja E-kadheryny zmniejsza się wraz z różnicowaniem z cyto- do syncytiotrofoblastu. Podczas różnicowania się z cytotrofoblastu do komórek inwazyjnych trofoblastu zewnątrzkosmkowego E-kadheryna również przestaje być wyrażana przez trofoblast, czemu towarzyszy wzrost ekspresji integryny a5 na komórkach cytotrofoblastu i wzrost inwazyjności komórek cytotrofoblastu. Również integryny a3, a5, P1, P35, wyrażane przez trofektodermę, są zaangażowane w adhezję blastocysty. Ligandy integryn w endometrium są składnikami macierzy międzykomórkowej. Integryny aurs i aur5 są receptorami witronektyny, a4P1 i a5P1 są receptorami fibronektyny. Integryny a3P1, a1P1, a2P1 wiążą się z kolagenem. Integryna a6P4 ma powinowactwo do rodziny białek laminin. W zależności od etapu różnicowania komórek trofoblastów, ich ekspresja integryn (patrz Tabela 1) charakteryzuje modyfikację ich inwazyjnej aktywności na skutek zmian swoistego wiązania ze składnikami macierzy zewnątrzkomórkowej. Tak więc, gdy komórki cytotrofoblastu różnicują się w inwazyjny cytotrofoblast pozakosmkowy, intensywność aktywności na ich powierzchni maleje.

ekspresja kompleksów integryn a6P4 z jednoczesnym wzrostem poziomu ekspresji a1P1, a5P1. Ekspresja integryny a5P1 przez cytotrofoblasty ujemnie koreluje z aktywnością migracyjną trofoblastu. Komórki cytotrofoblastu u podstawy kolumny charakteryzują się ekspresją aurb i PECAM-1. Istnieją również informacje o ekspresji integryn a1P1, a5P1 i a2P1 przez komórki kolumny. W warunkach in vitro wykazano, że cytotrofoblast kolumn wyraża integryny a1, a5, P1. Zaobserwowano wydzielanie lamininy i fibronektyny przez komórki kolumn cytotrofoblastu w warunkach in vitro, co sprzyja adhezji po związaniu z integrynami wyrażanymi przez endometrium macicy. Cytotrofoblast pozakosmkowy charakteryzuje się ekspresją cząsteczek integryny aur3 i VCAM-1, które determinują inwazyjność.

Różne populacje komórek trofoblastów wytwarzają cytokiny (patrz Tabela 1): interleukiny (IL) 1, 4, 6, 8, 10, 11, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), interferon (IFN) y, martwica nowotworu czynnik wzrostu (TNF)a, transformujący czynnik wzrostu (TGF)p, czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), a także SDF-1, IGF, RANTES, które realizują auto- i parakrynną regulację inwazji trofoblastów. Ponadto trofoblast jest jednym z głównych źródeł enzymów MMP-2, -3, -9 oraz katepsyny w łożysku, które zapewniają zniszczenie macierzy zewnątrzkomórkowej podczas inwazji. Wraz z rozwojem ciąży zmniejsza się inwazyjność cytotrofoblastu. Pod koniec ciąży cytotrofoblast pozakosmkowy charakteryzuje się zmniejszonym wydzielaniem MMP.

Cytokiny, czynniki wzrostu i enzymy wydzielane do łożyska przez komórki trofoblastu, komórki łożyska i doczesnej, wywierają działanie para- i autokrynne na aktywność funkcjonalną trofoblastu i ich interakcję z komórkami mikrośrodowiska. Te interakcje leżą u podstaw kontroli rozwoju łożyska i utrzymania tolerancji immunologicznej w układzie matka-płód.

Wpływ cytokin na stan funkcjonalny trofoblastu

Cytokiny wydzielane przez komórki mikrośrodowiska w strefie kontaktu maciczno-łożyskowego wpływają na stan funkcjonalny trofoblastów (tab. 2). Komórki endometrium wydzielają cytokiny HGF, bFGF, GM-CSF, IL 1p, 6, 8. Podczas implantacji dochodzi do nasilenia wydzielania IL 6 przez endometrium. Doczesne komórki NK (dNK) wytwarzają IFNy, IL 1p, 6, 8; IP-10, MIP-1a, GM-CSF, PlGF, CSF-1, TNF a, TGF p, czynnik hamujący białaczkę (LIF), angiopoetyny-1 i -2 (Ang-1, Ang-2), VEGF-C . Makrofagi doczesne wydzielają IFNy, IL 1, 6, 10, VEGF, PlGF, angiopoetyny, MMP. Makrofagi łożyskowe wydzielają czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów (M-CSF), VEGF, IL 1, 6, 8, 10, MCP-1, HGF. Limfocyty T doczesne wytwarzają CSF-1, TNFα, IFNy, TGFp1, LIF.

Proces implantacji w dużej mierze zależy od wydzielania IL 1p, która jest jedną z pierwszych cytokin biorących udział w interakcji endometrium i blastocysty podczas inwazji. IL 1p zwiększa adhezję endometrium poprzez stymulację ekspresji integryny P3 przez te komórki. Również ważna cytokina na etapie implantacji, inwazji i decydualizacji endometrium

AKTUALNE ZAGADNIENIA POŁOŻNICTWA I GINEKOLOGII

Tabela 2. Wpływ niektórych cytokin na aktywność funkcjonalną komórek trofoblastu

Cytokina Źródło cytokin Wpływ cytokin na funkcje komórek trofoblastu

IL 1p Endometrium, cytotrofoblast, makrofagi doczesne, syncytiotrofoblast, cytotrofoblast, makrofagi łożyskowe, doczesne limfocyty T CD8+ Stymuluje inwazję, migrację

IL 6 Cytotrofoblast, endometrium, makrofagi doczesne, makrofagi łożyskowe, limfocyty T CD8+ doczesności Stymuluje migrację

TNFα Makrofagi, trofoblast, doczesne limfocyty T CD8+ Zmniejsza żywotność; hamuje migrację

IFN w makrofagach doczesnowych, komórkach dNK, doczesnych limfocytach T CD8+ Hamuje migrację

IL 12 Makrofagi, komórki dendrytyczne, doczesne limfocyty T CD8+ Hamuje inwazję, stymuluje produkcję IFN w

TGF p komórki dNK, trofoblast Hamuje różnicowanie kosmków w syncytiotrofoblast i stymuluje tworzenie struktur kotwiczących, hamuje migrację

IL 11 Endometrium (maksymalnie po implantacji), cytotrofoblast Hamuje migrację, stymuluje migrację

IL 10 Makrofagi doczesne, makrofagi łożyskowe, trofoblast, doczesne limfocyty T CD8+ Utrzymuje żywotność, autokrynny inhibitor produkcji MMP-9, hamuje inwazję

IL 4 Trofoblast, komórki śródbłonka płodu, limfocyty T W połączeniu z TNF a stymuluje produkcję limfopoetyny zrębu grasicy, która stymuluje proliferację i inwazję trofoblastu

IL 13 Cytotrofoblast i syncytiotrofoblast I trymestru ciąży, aktywowane limfocyty T Brak danych

LIF Endometrium, trofoblast Stymuluje proliferację i migrację

HGF Endometrium Działanie antyapoptotyczne, stymuluje migrację, proliferację, inwazję

Trofoblast EGF, doczesna Działanie antyapoptotyczne na komórki cytotrofoblastu, stymuluje różnicowanie komórek trofoblastów, migrację, proliferację, inwazję

IGF-I, IGF-II Fibroblasty, cytotrofoblast zewnątrzkosmkowy, cytotrofoblast inwazyjny Stymuluje różnicowanie komórek trofoblastu; proliferacja, migracja i inwazja, zmniejsza ekspresję a5P, trofoblastoma

Trofoblast SDF Wspomaga żywotność, stymuluje proliferację i migrację

PDGF Komórki śródbłonka, monocyty Stymuluje proliferację

bFGF Trofoblast, endometrium, komórki śródbłonka Stymuluje różnicowanie i proliferację

PlGF Makrofagi doczesne, trofoblast, komórki śródbłonka po aktywacji Wspomaga żywotność, proliferację

VEGF-A Makrofagi doczesne, makrofagi łożyskowe, trofoblast, komórki śródbłonka Stymuluje proliferację, stymuluje ekspresję integryn aury,

VEGF-C komórki dNK, trofoblast Zwiększa odporność na cytotoksyczność komórek NK

GM-CSF Trofoblast, endometrium wielkoziarniste limfocyty Stymuluje różnicowanie komórek trofoblastu; proliferacja

M-CSF (CSF-1) Makrofagi łożyskowe i doczesne, syncytiotrofoblast, doczesne komórki NK Stymuluje różnicowanie komórek trofoblastu do syncytiotrofoblastu

MCP-1 Makrofagi łożyskowe i doczesne, trofoblast Brak dostępnych danych

IP-10 Endometrium komórki zrębowe, monocyty Stymuluje migrację

IL 8 Endometrium, makrofagi łożyskowe i doczesne, komórki śródbłonka, doczesne limfocyty T CD8+ Stymuluje migrację, przeżycie, ekspresję integryn a1 i p5, produkcję i inwazję MMP

to LIF. LIF zajmuje się stymulacją implantacji, m.in. poprzez zwiększone wydzielanie prostaglandyny E2, która sprzyja adhezji blastocysty i dalszej decydualizacji. W pierwszym trymestrze ciąży wszystkie typy trofoblastów wyrażają receptor LIF. Sama ekspresja LIF jest odnotowywana w endometrium. Inwazja komórek trofoblastu jest promowana przez EGF, HGF.

Utrzymaniu żywotności komórek trofoblastu sprzyjają IL 10 i PlGF, IL 1p - pośrednio, poprzez stymulację sekrecji IL 8 przez endometrium, a także SDF, zapewniając efekt antyapoptotyczny. TNFa hamował wzrost pierwotnej hodowli komórek trofoblastu, podczas gdy Jeg-3 nie miał wpływu na hodowlę komórek kosmówki. EGF hamuje apoptozę

VESTNIK RAMN /2013/ nr 11

cytotrofoblastu i nie wpływa na żywotność syncytiotrofoblastu. HGF zakłóca apoptozę komórek trofoblastu.

Różnicowanie komórek trofoblastów jest kontrolowane przez cytokiny EGF, GM-CSF, bFGF. Stwierdzono, że czynniki EGF, hCG, M-CSF, GM-CSF, IGF-I stymulują różnicowanie cytotrofoblastu w kierunku cytotrofoblastu kosmków, natomiast TGF p sprzyja tworzeniu struktur kotwiczących trofoblastu. LIF promuje tworzenie syncytiotrofoblastu z cytotrofoblastu.

Cytokiny HGF, EGF, IL 11, LIF, SDF, IL 1p, IL 6, IP-10 (CXCL10), IL 8 mają stymulujący wpływ na migrację trofoblastów. Przeciwnie, IFNy, TGFp, TNF i in vitro, IL11 mają hamujący wpływ na migrację trofoblastów. IGF-I stymuluje migrację trofoblastów, m.in. poprzez indukcję internalizacji a5P1. Proliferacja komórek trofoblastu jest stymulowana przez EGF, HGF, VEGF, PlGF, LIF, GM-CSF, PDGF, bFGF, SDF.

Cytokiny kontrolują również aktywność wydzielniczą komórek trofoblastów. IL 6 stymuluje ich produkcję MMP-2 i -9, HGF; TNF a zwiększa produkcję kolagenaz przez trofoblasty; M-CSF stymuluje również produkcję MMP-9. TNFa wzmaga wydzielanie VEGF przez trofoblasty, co pomaga w utrzymaniu żywotności i funkcjonalnej aktywności komórek trofoblastu w pierwszym trymestrze ciąży. IL 1p stymuluje wydzielanie MMP-9 i LIF przez trofoblasty. Z kolei wpływ LIF na trofoblast stymuluje wydzielanie tkankowego inhibitora metaloproteinaz macierzy (TIMP)-1 i -2, co może hamować inwazję trofoblastu. IFNy hamuje wytwarzanie MMP-2 przez trofoblasty. W warunkach in vitro wykazano, że IL 12 ma hamujący wpływ na sekrecję MMP-2 i -9 przez komórki choriocarcinoma oraz stymulujący wpływ na produkcję TIMP-1, ale mechanizm tego efektu pozostaje niejasny. TGFβ może również brać udział w hamowaniu proliferacji i inwazji trofoblastów z powodu stymulacji TIMP i spadku aktywności MMP-9. Dzięki powyższemu efektowi TGF p może być jednym z mediatorów zaburzeń inwazji trofoblastów w stanie przedrzucawkowym.

Obecnie mechanizmy przełączania ekspresji integryn przez komórki trofoblastu w miarę ich różnicowania pozostają niedostatecznie zbadane. Wykazano, że ekspresja a5, a1 i HLA-G jest związana z ekspresją IL1p, co może wskazywać na udział tej cytokiny w różnicowaniu trofoblastów. Na komórkach trofoblastów TCL-1 i Jeg-3 wykazano udział TNFα i VEGF w zwiększaniu poziomu ekspresji integryn avP3 przez komórki trofoblastu. Stwierdzono, że VEGF stymuluje aktywność agregacji avP3. Integryna avP3 jest zwykle wyrażana w EC, ale podczas różnicowania pozakosmkowych kolumn cytotrofoblastu do trofoblastu wewnątrznaczyniowego jej ekspresja jest ważnym mechanizmem w przebudowie tętnic spiralnych, w szczególności w tworzeniu połączeń między ECs macicy tętnice spiralne i inwazyjny trofoblast. Ustalono, że LIF hamuje ekspresję mRNA integryny P4 w pierwotnej hodowli komórek trofoblastu, co może wskazywać na stymulujący wpływ LIF na różnicowanie trofoblastów w kierunku inwazyjnych cytotrofoblastów. Przy udziale TGF p następuje wzrost ekspresji integra-

nowy a1, a5, ay, określający jego hamujący wpływ na migrację trofoblastu.

Głównymi producentami cytokin w obszarze kontaktu maciczno-łożyskowego są komórki układu odpornościowego, zarówno od strony matki, jak i od strony płodu. Ustalono, że 40% komórek doczesnych jest reprezentowanych przez matczyne leukocyty. Spośród nich do 70% to komórki NK, 20-30% to makrofagi, a do 10% to komórki T. Komórki te kontrolują decidualizację endometrium i aktywność funkcjonalną trofoblastu nie tylko poprzez produkcję cytokin, ale także poprzez interakcje ligand-receptor.

Interakcja trofoblastu z komórkami układu odpornościowego

Komórki matczynego układu odpornościowego odgrywają ważną rolę w różnicowaniu i inwazji komórek trofoblastu do endometrium matki. Doczesne komórki NK i makrofagi są zlokalizowane wzdłuż tętnic spiralnych macicy i są głównym źródłem cytokin w doczesnej macicy. Wykazano, że pomimo zdolności komórek NK do wydzielania cytokin IFN γ, TNF α i TGF p, które hamują inwazję trofoblastów, czynniki wydzielnicze doczesnowych komórek NK mogą stymulować migrację trofoblastu pozakosmkowego, m.in. do IL 1p, 6, 8, IP-10, L.I.F. Również doczesne komórki NK stymulują wydzielanie MMP-9 przez trofoblasty i zmniejszają poziom apoptozy komórek trofoblastów. Jednak inne cząsteczki wydzielane przez trofoblast są prawdopodobnie również zaangażowane w kontrolę wydzielania cytokin przez komórki NK (które do tej pory pozostają niejasne). Stwierdzono zatem, że kontakt komórek NK krwi obwodowej z komórkami trofoblastu zmniejsza ekspresję wewnątrzkomórkowego TNFa przez komórki NK, ale efekt ten jest niezależny od ekspresji cząsteczki locus HLA-G. Doczesne komórki NK mają zwiększoną zdolność do wydzielania IFNy w porównaniu z komórkami NK krwi. Wydzielanie IFNy przez komórki NK i makrofagi hamuje migrację trofoblastu, ograniczając jego przenikanie do endometrium. Efekt ten jest szczególnie ważny w trzecim trymestrze ciąży i przyczynia się do zahamowania inwazji trofoblastów. Hamujący wpływ IFNγ na inwazję trofoblastów do doczesności wynika ze zmniejszenia aktywności MMP-2 i -9.

Cytotoksyczne komórki T CD8+ doczesne wydzielają IFNγ, IL 1, 2, 6, 8, 10, 12 i TNFα i tym samym uczestniczą w regulacji inwazji komórek trofoblastu. W późnej ciąży IFNγ i TNFα wydzielane przez limfocyty T CD8+ biorą udział w ograniczaniu inwazji trofoblastów. Cytotoksyczne działanie limfocytów T CD8+ na komórki płodowe również przyczynia się do ograniczenia migracji i inwazji trofoblastów.

Limfocyty T CD4+ w doczesnej pełnią funkcję utrzymywania tolerancji immunologicznej w fizjologicznym przebiegu ciąży. Pośrednio (poprzez komórki dendrytyczne) limfocyty T CD4+ mogą kontrolować aktywność cytotoksycznych limfocytów T CD8+ w doczesnej ciąży fizjologicznej. Zawartość limfocytów T-regulatorowych w doczesnej jest znacznie wyższa niż w endometrium kobiet niebędących w ciąży, a we krwi obwodowej przeciwnie: zawartość

AKTUALNE ZAGADNIENIA POŁOŻNICTWA I GINEKOLOGII

U kobiet niebędących w ciąży jest więcej limfocytów T regulatorowych w porównaniu z kobietami w ciąży. Wskazuje to na dominującą migrację komórek T-regulatorowych do doczesności podczas ciąży. W kontakcie z komórkami trofoblastu in vitro wykazano specyficzną aktywację komórek T-regulatorowych CD8+. Limfocyty T-regulatorowe CD8+ aktywowane w wyniku oddziaływania z trofoblastem wykazują właściwości zwiększonego wydzielania IL 10, braku wydzielania IFN γ i TGF β, wysokiej ekspresji CD28 i braku ekspresji FasL. Ponadto nie wykazują działania cytotoksycznego. Ich działanie może mieć na celu skorygowanie zależnej od przeciwciał odpowiedzi immunologicznej w czasie ciąży. Komórki T-regulatorowe (CD4+ i CD8+) ogólnie odgrywają ważną rolę w utrzymaniu matczynej tolerancji na płód poprzez wydzielanie IL10 i TGFp, które zmniejszają cytotoksyczność limfocytów T CD8+ i komórek NK wobec trofoblastów, zwiększając ich rentowność. Aktywność tych komórek jest szczególnie wysoka w pierwszym trymestrze ciąży podczas implantacji blastocysty do endometrium macicy.

Makrofagi doczesne, będące jednym ze źródeł IL 10, a także dzięki zwiększonej produkcji CCL18, CD209, IGF-1 w pierwszym trymestrze ciąży, przyczyniają się do powstawania tolerancji immunologicznej. Makrofagi łożyskowe dodatkowo stymulują wzrost i różnicowanie trofoblastu.

Łożysko jest unikalnym przykładem tolerancji immunologicznej komórek matczynych na częściowo allogeniczne tkanki płodu. Mechanizmy realizacji tolerancji immunologicznej podczas ciąży fizjologicznej i patologicznej pozostają obecnie niedostatecznie zbadane, chociaż wykazano udział niektórych cząsteczek w tych procesach. Jednym z mechanizmów wywoływania tolerancji immunologicznej w czasie ciąży jest wytwarzanie przez trofoblasty nieklasycznej cząsteczki locus HLA-G. W wyniku alternatywnego splicingu powstają 4 izoformy błonowe cząsteczek locus HLA-G i 3 rozpuszczalne. Wykazano, że działanie LIF przyczynia się do zwiększenia ekspresji cząsteczki locus HLA-G przez komórki trofoblastu. Ważną cechą rozpuszczalnych form cząsteczek jest dimeryzacja, ponieważ wykazano, że dimery są bardziej aktywne niż monomeryczna forma cząsteczki. Wszystkie izoformy mają ten sam cel funkcjonalny. Ekspresję HLA-G na trofoblaście stymuluje działanie progesteronu, IL 10. Receptory cząsteczek locus HLA-G ulegają ekspresji na komórkach NK, cytotoksycznych limfocytach T CD8+ i T-CD4+, monocytach/makrofagach, komórki dendrytyczne. Cząsteczka locus HLA-G hamuje aktywność cytotoksyczną i proliferacyjną komórek NK, cytotoksycznych limfocytów T CD8+, stymuluje tworzenie komórek T regulatorowych, wpływa na dojrzewanie i funkcję komórek prezentujących antygen. Podczas interakcji z trofoblastem poprzez cząsteczki locus HLA-G komórki dendrytyczne zmniejszają ekspresję cząsteczek kostymulujących, zwiększają wydzielanie IL 6 i 10, zmniejszają wydzielanie IL 12 i TNF a oraz promują różnicowanie T- komórki regulatorowe. Na samych komórkach dendrytycznych zauważono również ekspresję cząsteczek locus HLA-G, która jest wzmocniona działaniem IL 10, której wytwarzanie w czasie ciąży fizjologicznej przez makrofagi doczesne jest zwiększone. Zwiększona ekspresja cząsteczek locus HLA-G przez komórki dendrytyczne przyczynia się do powstawania immunologicznych

logiczna tolerancja. Ustalono, że cząsteczka locus HLA-G jest zdolna do stymulowania sekrecji cytokin IFN y, G-CSF, IL 1, 6, 8 przez doczesne komórki NK oraz IL 1, 6, 8 i TNF α przez doczesne makrofagi, i zmniejszają wydzielanie TNFα przez komórki NK. Ponieważ wydzielanie wspomnianych cytokin podczas implantacji i we wczesnej ciąży determinuje wejście trofoblastu do endometrium i rozwój łożyska, makrofagi i komórki NK mogą ułatwiać inwazję trofoblastów w obecności HLA-G. Rozpuszczalna forma HLA-G wydzielana przez trofoblast stymuluje proliferację dNK. Na limfocyty T rozpuszczalna forma HLA-G działa hamująco, preferencyjnie hamując aktywność komórek CD8+ w porównaniu z komórkami CD4+, a tym samym promując wydzielanie przeciwzapalnego spektrum cytokin.

Innym mechanizmem powstawania tolerancji immunologicznej przeciwko komórkom płodowym jest ekspresja cząsteczki CD200 przez komórki trofoblastu. Wszystkie 4 znane izoformy CD200R ulegają ekspresji w łożysku. Interakcja CD200 z receptorami CD200R wyrażona m.in. na komórkach dendrytycznych sprzyja różnicowaniu tych ostatnich, prowadząc do indukcji tolerancji poprzez tworzenie puli komórek T-regulatorowych. Również obecność CD200 na trofoblaście warunkuje dominującą aktywację limfocytów typu Th2, co przyczynia się do fizjologicznego rozwoju ciąży.

Cząsteczki rodziny receptorów B7 biorą udział w tworzeniu adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej i tworzeniu tolerancji immunologicznej podczas przeszczepiania tkanek, a także w czasie ciąży. W łożysku, zwłaszcza w cytotrofoblastach kosmków i zewnątrzkosmkowych, a także w syncytiotrofoblastach, przez całą ciążę obserwuje się wysoką ekspresję cząsteczki B7-H1 (PD-L1, CD274). Ekspresja B7-H1 przez trofoblasty jest wyższa w II i III trymestrze ciąży w porównaniu z I. Ekspresja B7-H1 przez komórki trofoblastów jest stymulowana przez cytokiny EGF i IFNy. Również komórki zrębu doczesnej, z których większość to makrofagi i komórki dendrytyczne, wyrażają B7-H1. Ligand B7-H1 to cząsteczka PD-1 (CD279) zlokalizowana na doczesnnych limfocytach T. Oddziaływanie B7-H1/PD-1 powoduje zmniejszenie intensywności wydzielania IFNy i TNFa przez limfocyty T. Blokada oddziaływania CD274/CD279 prowadzi do zwiększonej apoptozy, zmniejszenia zawartości komórek T regulatorowych w łożysku i wzrostu liczby limfocytów Th2, co narusza tolerancję w układzie matka-płód.

Naruszenie czynnościowej aktywności komórek trofoblastu w stanie przedrzucawkowym

Do chwili obecnej stan przedrzucawkowy pozostaje jednym z najcięższych powikłań ciąży. Śmiertelność okołoporodowa w tej patologii jest 3-4 razy wyższa niż u zdrowych kobiet. Pomimo intensywnych badań zmian patologicznych w ciele ciężarnych towarzyszących rozwojowi stanu przedrzucawkowego, obecnie nie jest możliwe wyizolowanie mechanizmu wyzwalającego jego rozwój. W czasie ciąży powikłanej gestozą, zmiany składu populacji limfocytów w łożysku, zmiany w aktywności wydzielniczej i czynnościowej komórek łożyska oraz czynnościowej

VESTNIK RAMN /2013/ nr 11

aktywność komórek trofoblastów. Mechanizmy oddziaływań międzykomórkowych pozostają słabo poznane.

Naruszenie angiogenezy w łożysku, niedostateczny rozwój układu naczyniowego i upośledzona inwazja trofoblastu prowadzą do niedotlenienia łożyska, niedotlenienia płodu i opóźnionego rozwoju. W przypadku gestozy wykazano zmniejszenie ekspresji MMP-2 EC przez fibroblasty kosmków pośrednich i macierzy zewnątrzkomórkowej łożyska, co może być konsekwencją zmniejszonej aktywności trofoblastu i jego niedostatecznej inwazji. W warunkach in vitro zauważono, że w obecności surowicy krwi obwodowej uzyskanej od ciężarnych ze stanem przedrzucawkowym dochodzi do upośledzenia inwazji trofoblastu. Uważa się, że niewystarczająca inwazja trofoblastu do endometrium macicy może być związana z upośledzoną ekspresją cząsteczek adhezyjnych przez trofoblasty wewnątrznaczyniowe podczas przebudowy tętnic spiralnych. W stanie przedrzucawkowym występuje wysoka ekspresja komórek trofoblastu a6P4 i słaba ekspresja a^, co wskazuje na niskie zróżnicowanie cytotrofoblastu. Płytkiej inwazji trofoblastu do endometrium podczas gestozy towarzyszy zwiększona ekspresja E-kadheryny przez cytotrofoblasty doczesnej. Ekspresja tych cząsteczek podczas fizjologicznego przebiegu ciąży charakteryzuje cytotrofoblast o małej inwazyjności. Znacząco zmniejszona ekspresja i sekrecja HGF przez eksplanty łożyskowe w stanie przedrzucawkowym, w porównaniu z ciążą fizjologiczną, może również przyczynić się do zakłócenia inwazji trofoblastów podczas ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym. Ponadto w tym stanie występuje zwiększona ekspresja w łożysku i doczesnych białka wiążącego IGF (IGFBP-1), a także zwiększona jego zawartość w surowicy kobiet w ciąży. Wzrost produkcji IGFBP-1 w tej patologii jest jednym z mechanizmów zakłócania inwazji trofoblastów, ponieważ IGFBP-1 ogranicza inwazję.

Zwiększona ekspresja ICAM-1 na komórkach trofoblastu w stanie przedrzucawkowym zapewnia migrację matczynych leukocytów do łożyska. W rezultacie rozwój stanu przedrzucawkowego charakteryzuje się miejscowym zapaleniem z udziałem komórek jednojądrzastych w łożysku. W łożysku występuje zwiększony poziom odkładania fibryny przy udziale makrofagów i ich akumulacji wokół tętnic spiralnych macicy. W warunkach in vitro wykazano, że makrofagi doczesne wykazują zwiększone wydzielanie TNFα i hamują inwazję trofoblastów. Ponadto TNF a hamuje wytwarzanie przez trofoblasty gonadotropiny kosmówkowej, która jest ważna dla tworzenia kontaktu płodowo-łożyskowego i jest zaangażowana w naruszenie syncytializacji trofoblastów. Te negatywne skutki aktywacji makrofagów mogą być „zniwelowane” przez IL10, jednak w przypadku gestozy odnotowano zmniejszoną zawartość IL10 w surowicy kobiet w ciąży i jej zmniejszoną ekspresję w kosmkach trofoblastu.

W przypadku gestozy doczesne komórki NK i limfocyty wydzielają zwiększoną ilość IL 1, 2, IFN y w porównaniu z ciążą fizjologiczną, przy jednoczesnym zmniejszeniu wydzielania IL 5 i 10. Przewaga cytokin prozapalnych prowadzi do aktywacji łożyskowej i doczesnej makrofagi. Zwiększona ekspresja IFN γ w łożysku podczas gestozy przy zmniejszonej ekspresji jego receptorów może przyczyniać się do zaburzenia czynności czynnościowej trofoblastu. Ponieważ IFNy bierze udział w przerwaniu nadmiernej inwazji trofoblastów w II i III trymestrze ciąży, wzrost jego zawartości w doczesności podczas

stan przedrzucawkowy zakłóca inwazję trofoblastu do endometrium. Ponadto w łożysku występuje obniżona ekspresja cytokin VEGF, bFGF oraz zwiększona ekspresja PDGF, TGFp, MMP-2. Takie zmiany mogą prowadzić do zmniejszenia aktywności proliferacji i migracji trofoblastów.

Spadek intensywności ekspresji cząsteczek locus HLA-G przez trofoblastoma, któremu towarzyszy zmiana aktywności wydzielniczej komórek łożyska, może być jednym z mechanizmów upośledzenia tolerancji immunologicznej w czasie ciąży. Zmniejszona ekspresja cząsteczki FasL przez komórki trofoblastu podczas gestozy prowadzi do obniżenia poziomu ich ochrony przed cytotoksycznym działaniem limfocytów T CD8+, podatności trofoblastu na uszkodzenia przez komórki NK i limfocyty T CD8+ matki, dodatkowy spadek zdolności inwazyjnej trofoblastu i jego żywotności. W warunkach niedotlenienia łożyska podczas gestozy obniżenie poziomu ekspresji cząsteczki CD274 przez trofoblastoma może również przyczyniać się do naruszenia tolerancji immunologicznej, ponieważ wykazano hamujący wpływ na jej ekspresję zmniejszonej zawartości tlenu.

Według różnych autorów apoptoza w łożysku podczas gestozy wzrasta lub pozostaje niezmieniona w porównaniu z ciążą fizjologiczną, połączona ze zmianą ekspresji czynników ją kontrolujących. Ekspresja Fas (CD95) w łożysku jest zmniejszona w stanie przedrzucawkowym, a TRAIL jest zwiększony. Interakcja cząsteczek Fas/FasL odgrywa ważną rolę w przebudowie tętnic spiralnych, dlatego rejestrowany spadek ekspresji Fas w łożysku w stanie przedrzucawkowym może być jednym z mechanizmów upośledzenia przebudowy tętnic macicznych i niedostatecznej inwazji. Ponieważ TRAIL bierze udział głównie w ochronie komórek łożyska przed cytotoksycznym działaniem limfocytów, zwiększenie jego poziomu ekspresji w stanie przedrzucawkowym może być mechanizmem kompensacyjnym wobec zwiększonej aktywności cytotoksycznej limfocytów i komórek NK odnotowanej w tej patologii.

Wniosek

W inwazji trofoblastów do endometrium macicy pośredniczy szeroki zakres cząsteczek, w tym integryny, kadheryny i cząsteczki adhezyjne. Produkcja cytokin przez trofoblastoma i ekspresja cząsteczek adhezyjnych zmienia się w zależności od rodzaju trofoblastu, charakteru i głębokości jego penetracji do doczesności. Regulacja ekspresji integryn a5, a1, ay P3, cząsteczek locus HLA-G, sekrecji cytokin i MMP, a także funkcjonalnej charakterystyki komórek trofoblastu jest pod kontrolą komórek mikrośrodowiska, w tym komórek układu odpornościowego matki największe znaczenie mają zlokalizowane w doczesnej. Jednocześnie komórki trofoblastu modulują funkcje komórek układu odpornościowego poprzez wydzielanie cytokin i ekspresję cząsteczek powierzchniowych. Powstawanie tolerancji immunologicznej w układzie matka-płód jest w dużej mierze determinowane przez ekspresję nieklasycznych cząsteczek locus HLA-G, cząsteczek B7-H1, CD200 i FasL przez trofoblasty, tłumienie aktywności cytotoksycznej komórek NK i CD8+ Limfocyty T przez komórki trofoblastu, produkcja cytokin przeciwzapalnych przez trofoblasty, przyciąganie i stymulowanie różnicowania komórek T regulatorowych

AKTUALNE ZAGADNIENIA POŁOŻNICTWA I GINEKOLOGII

obecny. Naruszenie równowagi równowagi między komórkami trofoblastu a komórkami układu odpornościowego matki prowadzi do rozwoju patologii ciąży, m.in. do gestozy. Naruszenie ekspresji integryn a6P4, a^, E-kadheryny, ICAM-1 przez komórki trofoblastu, jak również ekspresji cząsteczek locus HLA-G, zmiany w produkcji cytokin zarówno przez komórki trofoblastu (IL 10) a układowi odpornościowemu matki (TNFa, IFNy, IL 1p, 2, 10, 15) towarzyszy upośledzenie różnicowania

komórki trofoblastu, upośledzona tolerancja immunologiczna w układzie matka-płód, zmniejszona ochrona komórek trofoblastu przed cytotoksycznym działaniem matczynych limfocytów oraz rozwojem miejscowej reakcji zapalnej w obszarze kontaktu maciczno-łożyskowego.

Praca wsparta stypendium Prezydenta Federacji Rosyjskiej nr NSh-131.2012.7, stypendium RFBR nr 13-04-00304A.

LITERATURA

1. Huppertz B. Anatomia prawidłowego łożyska. J Clin Pathol. 2008; 61(12): 1296-302.

2. James J.L., Carter AM, Chamley L.W. Umieszczenie człowieka od zarodka do 5 tygodnia ciąży. Część I: Co wiemy o formującym rozwoju łożyska po implantacji? Łożysko. 2012; 33(5): 327-34.

3. Dolzhikov A.A., Zabolotnaya S.V. Morfologia stosowana dla studentów i lekarzy: morfologia łożyska ludzkiego. Biełgorod. 2005. C. 41.

4. Fitzgerald J.S., Poehlmann T.G., Schleussner E., Markert U.R. Inwazja trofoblastów: rola wewnątrzkomórkowej sygnalizacji cytokin poprzez przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji 3 (STAT3). Aktualizacja Hum Reprod. 2008; 14(4): 335-44.

5. Cartwright J.E., Fraser R., Leslie K., Wallace A.E., James J.L. Przebudowa na styku matka-płód: znaczenie dla ludzkich zaburzeń ciąży. reprodukcja. 2010; 140(6): 803-13.

6. Tapia A., Salamonsen L.A., Manuelpillai U., Dimitriadis E. Czynnik hamujący białaczkę promuje adhezję zewnątrzkosmkowych trofoblastów człowieka w pierwszym trymestrze do macierzy zewnątrzkomórkowej i wydzielanie tkankowego inhibitora metaloproteinaz-1 i -2. Reprodukcja brzęczenia. 2008; 23(8): 1724-32.

7. Kaufmann P, Black S., Huppertz B. Inwazja trofoblastów wewnątrznaczyniowych: implikacje dla patogenezy opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego i stanu przedrzucawkowego. Biol Reprod. 2003; 69(1): 1-7.

8. Mori M., Ishikawa G., Luo S.S., Mishima T., Goto T., Robinson J.M. i in. Warstwa cytotrofoblastu kosmków kosmówkowych człowieka staje się cieńsza, ale zachowuje integralność strukturalną podczas ciąży. Biol Reprod. 2007; 76(1): 164-72.

9. Longtine M.S., Chen B., Odibo A.O., Zhong Y., Nelson D.M. Apoptoza trofoblastów za pośrednictwem kaspazy w kosmkach łożyska ludzkiego jest ograniczona do cytotrofoblastów i nieobecna w wielojądrowym syncytiotrofoblastze. reprodukcja. 2012; 143 (1): 107-21.

10. Achache H., Revel A. Markery receptywności endometrium, droga do udanej implantacji zarodka. Aktualizacja Hum Reprod. 2006; 12(6): 731-46.

11. Staun-Ram E., Shalev E. Funkcja ludzkiego trofoblastu podczas procesu implantacji. Reprod Biol Endocrinol. 2005; 3:56.

12. Al-Nasiry S., Spitz B., Hanssens M., Luyten C., Pijnenborg R. Różnicowe efekty induktorów syncytializacji i apoptozy na komórki kosmówki BeWo i JEG-3. Reprodukcja brzęczenia. 2006; 21(1): 193-201.

13. Silva R., D'Amico G., Hodivala-Dilke K.M., Reynolds L.E. Integryny: klucze do odblokowania angiogenezy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28(10): 1703-13.

14. Ferretti C., Bruni L., Dangles-Marie V, Pecking AP, Bellet D. Obwody molekularne wspólne dla komórek łożyska i rakowych oraz ich implikacje w zdolnościach proliferacyjnych, inwazyjnych i migracyjnych trofoblastów. Aktualizacja Hum Reprod. 2007; 13(2):121-41.

15. Kabir-Salmani M., Shiokawa S., Akimoto Y., Sakai K., Iwashita M. Rola alfa(5)beta(1)-integryny w wywołanej przez IGF-I migracji pozakosmkowych komórek trofoblastu podczas proces implantacji. Mol Hum Reprod. 2004; 10(2):91-7.

16. Wallace A.E., Fraser R., Cartwright J.E. Trofoblast pozakosmkowy i komórki doczesnowe NK: partnerstwo przebudowujące. Aktualizacja Hum Reprod. 2012; 18(4):458-71.

17. Wu X., Jin L.P., Yuan M.M., Zhu Y., Wang M.Y., Li D.J. Ludzkie komórki trofoblastu pierwszego trymestru rekrutują komórki CD56jasneCD16-NK do doczesności poprzez ekspresję i wydzielanie CXCL12/czynnika 1 pochodzącego z komórek zrębu J Immunol. 2005; 175(1):61-8.

18. Lash G.E., Schiessl B., Kirkley M., Innes B.A., Cooper A., ​​Searle R.F. i in. Ekspresja angiogennych czynników wzrostu przez komórki NK w macicy we wczesnej ciąży. J Leukoc Biol. 2006; 80(3): 572-80.

19. van Gils J.M., Zwaginga J.J., Hordijk PL. Molekularne i funkcjonalne interakcje między monocytami, płytkami krwi i komórkami śródbłonka oraz ich znaczenie dla chorób sercowo-naczyniowych. J Leukoc Biol. 2009;

85 (2): 195-204.

20. Gomez-Lopez N., Guilbert L.J., Olson D.M. Inwazja leukocytów na powierzchnię styku płodu z matką podczas ciąży. J Leukoc Biol. 2010; 88(4): 625-33.

21. Cao G., Savani R.C., Fehrenbach M., Lyons C., Zhang L., Coukos G. i in. Zaangażowanie śródbłonkowego CD44 podczas angiogenezy in vivo. Jestem J Patholem. 2006; 169(1): 325-36.

22. Horita H., Kuroda E., Hachisuga T., Kashimura M., Yamashita U. Indukcja produkcji prostaglandyny E2 przez czynnik hamujący białaczkę sprzyja migracji pozakosmkowej linii komórkowej trofoblastu pierwszego trymestru, HTR-8/SVneo. Reprodukcja brzęczenia. 2007; 22(7): 1801-9.

23. Straszewski-Chavez S.L., Abrahams V.M., Mor G. Rola apoptozy w regulacji przeżycia i różnicowania trofoblastów w czasie ciąży. Endocr Rev. 2005; 26(7): 877-97.

24. Hirota Y., Osuga Y., Hasegawa A., Kodama A., Tajima T., Hamasaki K. i in. Interleukina (IL)-1beta stymuluje migrację i przeżycie komórek cytotrofoblastu kosmków w pierwszym trymestrze przez IL-8 wywodzącą się z komórek nabłonka endometrium. endokrynologia. 2009; 150(1): 350-6.

25. Jaleel M.A., Tsai A.C., Sarkar S., Freedman P.V., Rubin L.P. Sygnalizacja czynnika 1 pochodzącego z komórek zrębu (SDF-1) reguluje przeżywalność ludzkich trofoblastów łożyskowych. Mol Hum Reprod. 2004; 10(12): 901-9.

26. Fukushima K., Miyamoto S., Tsukimori K., Kobayashi H., Seki H., Takeda S. i in. Czynnik martwicy nowotworu i czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego indukują repertuary integryn śródbłonka, regulując wewnątrznaczyniowe różnicowanie i apoptozę w ludzkiej linii komórek trofoblastu pozakosmkowego. Biol Reprod. 2005; 73(1):172-9.

27. Forbes K., Westwood M. Regulacja matczynych czynników wzrostu rozwoju łożyska ludzkiego i wzrostu płodu. J Endocrinol. 2010; 207(1): 1-16.

28. Handwerger S., Aronow B. Dynamiczne zmiany w ekspresji genów podczas różnicowania ludzkich trofoblastów. Recent Prog Horm Res. 2003; 58:263-81.

29. Leduc K., Bourassa V, Asselin E., Leclerc P., Lafond J., Reyes-Moreno C. Czynnik hamujący białaczkę reguluje różnicowanie trofoblastopodobnych komórek BeWo poprzez aktywację sygnalizacji kinazy JAK/STAT i MAPK3/1 MAP ścieżki. Biol Reprod. 2012;

30. Zhou W.H., Du M.R., Dong L., Yu J., Li D.J. Chemokina CXCL12 promuje wzajemne oddziaływanie między trofoblastami a zrębem doczesnnym

VESTNIK RAMN /2013/ nr 11

komórki w ciąży ludzkiej w pierwszym trymestrze. Reprodukcja brzęczenia. 2008;

23 (12): 2669-79.

31. Prutsch N., Fock V, Haslinger P., Haider S., Fiala C., Pollheimer J. et al. Rola interleukiny-1beta w ruchliwości ludzkich trofoblastów. Łożysko. 2012; 33(9): 696-703.

32. Dominguez F., Martinez S., Quinonero A., Loro F., Horcajadas J.A., Pellicer A. et al. CXCL10 i IL-6 indukują chemotaksję w liniach komórkowych ludzkich trofoblastów. Mol Hum Reprod. 2008; 14(7):423-30.

33. Lash G.E., Otun H.A., Innes B.A., Kirkley M., De Oliveira L., Searle R.F. i in. Interferon-gamma hamuje inwazję trofoblastów pozakosmkowych poprzez mechanizm, który obejmuje zarówno zmiany w poziomie apoptozy, jak i proteazy. FASEB J. 2006; 20(14):2512-8.

34. Paiva P., Salamonsen L.A., Manuelpillai U., Walker C., Tapia A., Wallace E.M. i in. Interleukina-11 promuje migrację, ale nie proliferację ludzkich komórek trofoblastu, co sugeruje rolę w łożyskowaniu. endokrynologia. 2007; 148(11): 5566-72.

35. Nagamatsu T., Schust D.J. Immunomodulacyjne role makrofagów na styku matka-płód. Reprod Sci. 2010; 17(3):209-18.

36. van Mourik M.S., Macklon N.S., Heijnen C.J. Implantacja zarodków: cytokiny, cząsteczki adhezyjne i komórki odpornościowe w tworzeniu środowiska implantacji. J Leukoc Biol. 2009; 85(1):4-19.

37. Lash G.E., Otun H.A., Innes B.A., Percival K., Searle R.F., Robson S.C. i in. Regulacja inwazji trofoblastów pozakosmkowych przez komórki NK z macicy zależy od wieku ciążowego. Reprodukcja brzęczenia. 2010; 25(5): 1137-45.

38. Murphy S.P., Tayade C., Ashkar AA, Hatta K., Zhang J., Croy B.A. Interferon gamma w udanych ciążach. Biol Reprod. 2009; 80(5): 848-59.

39. Laresgoiti-Servitje E., Gomez-Lopez N., Olson D.M. Immunologiczny wgląd w pochodzenie stanu przedrzucawkowego. Aktualizacja Hum Reprod. 2010; 16(5): 510-24.

40. Sakaguchi S., Wing K., Onishi Y., Prieto-Martin P., Yamaguchi T. Regulacyjne limfocyty T: jak tłumią odpowiedzi immunologiczne? IntImmunol. 2009; 21(10): 1105-11.

41. Guerin L.R., Prins J.R., Robertson S.A. Limfocyty T regulatorowe i tolerancja immunologiczna w ciąży: nowy cel leczenia niepłodności? Aktualizacja Hum Reprod. 2009; 15(5): 517-35.

42. Carosella E.D., Gregori S., LeMaoult J. Tolerogenne współzależności między HLA-G, szpikowymi APC i komórkami regulatorowymi. Krew. 2011; 118(25): 6499-505.

43. Li C., Houser B.L., Nicotra M.L., Strominger J.L. Wydzielanie cytokin indukowane homodimerem HLA-G przez receptory HLA-G na ludzkich makrofagach doczesnowych i komórkach NK. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106(14): 5767-72.

44. Salamone G., Fraccaroli L., Gori S., Grasso E., Paparini D., Geffner J. et al. Komórki trofoblastu indukują profil tolerogenny w komórkach dendrytycznych. Reprodukcja brzęczenia. 2012; 27(9): 2598-606.

45. Gorczyński R.M., Lee L., Boudakov I. Augmented Induction of CD4+CD25+ Treg przy użyciu przeciwciał monoklonalnych przeciwko CD200R. Przeszczep. 2005; 79(9): 1180-3.

46. ​​​​Nagamatsu T., Schust D.J., Sugimoto J., Barrier B.F. Ludzkie komórki zrębu doczesnego hamują wydzielanie cytokin przez allogeniczne limfocyty T CD4+ poprzez oddziaływania z ligandem PD-1. Reprodukcja brzęczenia. 2009;

24 (12): 3160-71.

47. Taglauer E.S., Trikhacheva A.S., Slusser J.G., Petroff M.G. Ekspresja i funkcja PDCD1 na styku matka-płód człowieka. Biol Reprod. 2008; 79(3): 562-9.

48. D'Addio E, Riella L.V., Mfarrej B.G., Chabtini L., Adams L.T., Yeung M. i in. Związek między szlakiem kostymulacyjnym PDL1 a Th17 w tolerancji płodowo-matczynej. J Immunol. 2011; 187(9): 4530-41.

49. Sokolov D.I., Selkov S.A. Immunologiczna kontrola powstawania unaczynienia łożyska. SPb. Wydawnictwo N-L. 2012. C. 206.

50. Harris L.K., Clancy O.H., Myers J.E., Baker P.N. Osocze kobiet ze stanem przedrzucawkowym hamuje inwazję trofoblastów. Reprod Sci. 2009; 16(11): 1082-90.

51. Irwin J.C., Suen L.F., Martina N.A., Mark S.P., Giudice L.C. Rola układu IGF w inwazji trofoblastów i stanie przedrzucawkowym. Reprodukcja brzęczenia. 1999; 14 (Suplement 2): 90-6.

52. Renaud S.J., Macdonald-Goodfellow S.K., Graham C.H. Skoordynowana regulacja inwazyjności ludzkich trofoblastów przez makrofagi i interleukinę 10. Biol Reprod. 2007; 76(3):448-54.

53. Germain S.J., Sacks G.P., Sooranna S.R., Sargent I.L., Redman C.W.

Ogólnoustrojowe stany zapalne w prawidłowej ciąży i stanie przedrzucawkowym: rola krążącego syncytiotrofoblastu

mikrocząstki. J Immunol. 2007; 178(9): 5949-56.

54. Serov V.N. Gestoza to choroba adaptacyjna. Nowosybirsk: RIPEL plus. 2001. C. 208.

55. Spierings D.C., de Vries E.G., Vellenga E., van den Heuvel F.A., Koornstra J.J., Wesseling J. et al. Dystrybucja tkankowa liganda śmierci TRAIL i jego receptorów. J Histochem Cytochem. 2004; 52(6): 821-31.

56. Schiessl B., Innes B.A., Bulmer J.N., Otun H.A., Chadwick T.J., Robson S.C. i in. Lokalizacja angiogennych czynników wzrostu i ich receptorów w łożysku łożyska człowieka podczas prawidłowej ciąży człowieka. Łożysko. 2009; 30(1): 79-87.

57. Lomunova M.A., Talaev V.Yu. Ludzkie trofoblasty łożyskowe: sposoby ich dojrzewania i interakcji z układem odpornościowym. Immunologia. 2007; 28(1):50-58.

58 Scaife P.J., Bulmer J.N., Robson S.C., Innes BA, Searle R.F. Aktywność efektorowa doczesnych limfocytów T CD8+ we wczesnej ciąży człowieka. Biol Reprod. 2006; 75(4):562-7.

59. Chen L.M., Liu B., Zhao H.B., Stone P., Chen Q., Chamley L. IL-6, TNFalfa i TGFbeta promują nieapoptotyczną deportację trofoblastów, a następnie powodują aktywację komórek śródbłonka. Łożysko. 2010; 31(1): 75-80.

60. Ketlinsky S.A. i Mbirtsev A.S. Cytokiny. Petersburg: Foliant Publishing LLC. 2008. C. 522.

61. Hannan N.J., Paiva P., Dimitriadis E., Salamonsen L.A. Modele do badania implantacji ludzkich zarodków: wybór linii komórkowych? Biol Reprod. 2010; 82(2): 235-45.

62. Piao H.L., Wang S.C., Tao Y., Zhu R., Sun C., Fu Q. i in. Cyklosporyna A wzmacnia stronniczość Th2 na styku matka-płód we wczesnej ciąży człowieka z pomocą interakcji między komórkami matki i płodu. PLOS Jeden. 2012; 7(9): e45275.

63. Wu H.X., Guo P.F., Jin L.P., Liang S.S., Li D.J. Funkcjonalna regulacja limfopoetyny zrębu grasicy na proliferację i inwazję trofoblastów w ciąży ludzkiej w pierwszym trymestrze ciąży. Reprodukcja brzęczenia. 2010; 25(5): 1146-52.

W II trymestrze ciąży (13-20 tygodni) masa łożyska nadal rośnie z powodu wzrostu nowych kosmków. Co tydzień masa łożyska wzrasta o 10 g. Plastry - liścienie - zaczynają się formować. W 16 tygodniu ciąży masa łożyska i płodu są wyrównane, następnie masa płodu zaczyna wyprzedzać masę łożyska.
Wraz ze wzrostem płodu potrzeba więcej krwi w przestrzeni międzykosmkowej, dlatego zwiększa się liczba naczyń włosowatych w łożysku, a w każdym kosmku kapilary zbliżają się od środka do obwodu w celu lepszej wymiany z krwią matki. Naczynia włosowate kosmków pulsują rytmicznie, kosmki wydłużają się lub skracają. Objętość krwi w przestrzeni międzykosmkowej wynosi 300-350 ml. Ale wraz ze wzrostem płodu łożysko potrzebuje jeszcze więcej krwi, a następnie występuje zjawisko ciążowej restrukturyzacji naczyń maciczno-łożyskowych, zapewniające 12-krotny wzrost objętości BMD.
Istotą ciążowej restrukturyzacji tętnic spiralnych strefy podłożyskowej macicy pod wpływem komórek trofoblastu jest zanik komórek mięśniowych ze ścian naczyń. Z wąskich, zawiłych naczyń zamieniają się w szerokie naczynia z giętką ścianą.
Przypomnijmy, że w wyniku pierwszej fali inwazji trofoblastów (pierwsze 12 tygodni ciąży) doczesne odcinki tętnic spiralnych zostają zastąpione kiełkującym w nich trofoblastem i tworzącym się fibrynoidem. Pod koniec pierwszego trymestru ciąży opuszczają go komórki trofoblastu zajmujące światło tętnic spiralnych, czemu towarzyszy znaczny przepływ krwi do przestrzeni międzykosmkowej.
W drugiej fali inwazji trofoblastu (14-20 tygodni) ten ostatni atakuje ściany naczyń tętniczych zlokalizowanych w odcinku myometrium. Procesowi ciążowej restrukturyzacji układu naczyniowego macicy towarzyszy intensywna produkcja prostaglandyn klasy E2, spadek całkowitego oporu naczyniowego i odpowiednio spadek ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego u matki (średnio o 10-12 mm Hg).
Przekształcone naczynia spiralne poprawiają perfuzję łożyska, a ponieważ brakuje w nich komórek mięśni gładkich, stają się niezdolne do odpowiedzi na czynniki zwężające naczynia. Cały proces ciążowej restrukturyzacji naczyniowej tętnic spiralnych macicy kończy się pod koniec 20. tygodnia ciąży.
Od 20 tygodnia rozpoczyna się aktywny wzrost niedojrzałych kosmków pośrednich i zmiana typu zrębu na gęstszy. Niewydolność drugiej fali inwazji cytotrofoblastów zakłóca proces dalszego tworzenia kosmków łożyska. Rozwija się wariant chaotycznych i stwardniałych kosmków, rozgałęzienie małych kosmków staje się chaotyczne, zmniejsza się tworzenie nowych naczyń włosowatych, składnik zrębu dominuje w tkance łożyska przy braku osłony naczyniowej i nabłonkowej kosmków. Wszystko to zwiększa patologiczną przepuszczalność bariery łożyskowej.
Łożysko jest uważane za poza-zarodkowy narząd płodu, chociaż obejmuje ono ściśle przylegające do siebie kanały krwi zarówno płodu, jak i matki. Spośród wszystkich narządów płodu łożysko jest najintensywniej ukrwione (40% pojemności minutowej serca płodu). Pod koniec ciąży konkuruje z płodem o składniki odżywcze, zużywając większość glukozy i tlenu dostarczanego do macicy. Jednostką funkcjonalną łożyska jest liścienie. W dojrzałym łożysku jest ich około 120, są pogrupowane w zraziki widoczne gołym okiem. Każdy liścień jest kosmkiem łodygi wystającym z płytki kosmówkowej i dzielącym się na liczne gałęzie. Kosmki macierzyste, dzieląc się, tworzą kosmki drugiego i trzeciego rzędu, które z kolei dają początek kosmkom końcowym, które są bezpośrednio zaangażowane w metabolizm między matką a płodem. Liścienie tworzą się wokół tętnic spiralnych, które wchodzą do doczesności macicy. W środku każdego liścienia znajduje się wnęka, która otrzymuje krew z tętnicy spiralnej. Początkowo krew przesuwa się pionowo do powierzchni płytki kosmówkowej, następnie rozprzestrzenia się bocznie, wnikając między kosmki końcowe (na tym etapie następuje wymiana substancji między krwią matczyną i płodową).
Jednocześnie krew jest pozbawiona tlenu i składników odżywczych, nasycona dwutlenkiem węgla i produktami przemiany materii płodu. Następnie krew przedostaje się do wąskich kanałów żylnych między liścieniami, przez które cofa się do doczesności, gdzie wchodzi do żył macicznych i wraca do krążenia matczynego. Tak więc przepływ krwi matki i płodu jest oddzielony trzema warstwami tkanek: komórkami trofoblastu, tkanką łączną kosmków i komórkami śródbłonka naczyń włosowatych płodu. Jednak badanie ultramikroskopowe kosmków końcowych znajdujących się wewnątrz liścieni ujawnia liczne obszary, w których komórki śródbłonka i trofoblastu łączą się, tworząc najcieńszą błonę naczyniowo-syncytalną, przez którą następuje głównie dyfuzja gazów i składników odżywczych.
Przepływ krwi matki do łożyska wzrasta w czasie ciąży z 50 ml/min w pierwszym trymestrze do 600 ml/min w czasie porodu.
6.3.4.1. Naruszenie łożyska
Wiadomo, że naruszenie pierwszej fali inwazji trofoblastu w ścianę tętnic doczesnowych prowadzi do pierwotnej niewydolności łożyska, zmniejszenia dopływu krwi do łożyska i płodu. To najczęściej prowadzi do samoistnego poronienia w pierwszym trymestrze ciąży.
Naruszeniu drugiej fali inwazji trofoblastu na ściany tętnic spiralnych mięśniówki macicy towarzyszy również zmniejszenie perfuzji łożyska.
Badanie dopplerowskie BMD pozwala określić zmniejszenie przepływu krwi tętniczej, aw niektórych przypadkach trudność odpływu żylnego w 21-24. tygodniu ciąży, co jest bezpośrednią konsekwencją niewydolności II fali inwazji trofoblastów. To właśnie ci pacjenci powinni być zaliczeni do grupy ryzyka rozwoju niewydolności łożyska, IUGR płodu i późnego stanu przedrzucawkowego.
Przyczynami naruszeń inwazji trofoblastów w II trymestrze ciąży mogą być choroby matki (nadciśnienie tętnicze, choroby tkanki łącznej, cukrzyca, APS, infekcje (ciążowe lub przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek), zaburzenia neuroendokrynno-metaboliczne (zespół podwzgórza, otyłość).
Wszystkie te choroby prowadzą do powstania małego łożyska lub cienkiego rozłożonego łożyska. W takich obserwacjach klinicznych często wykrywa się krwotoki (ataki serca), krwiaki podstawne lub obszary martwicy niedokrwiennej liścieni (konsekwencja zakrzepicy naczyń).
Objawy kliniczne upośledzenia łożyskowania są następujące:
niewydolność łożyska;
późne poronienie;
stan przedrzucawkowy;
IUGR płodu.
Struktura łożyska w tych okresach charakteryzuje się komplikacją drzewa kosmkowego, różnicowaniem kosmków na trzy typy:
wspierające kosmki;
pośrednie niedojrzałe kosmki;
pośrednie dojrzałe kosmki.
Na początku II trymestru ciąży dominują pośrednie niedojrzałe kosmki. Pojawiają się tylko pośrednie zróżnicowane i stanowią nie więcej niż 10-15% masy kosmków. W 24-27 tygodniu ciąży przeważają kosmki średnio dojrzałe (zróżnicowane) i 5-10% kosmków końcowych (końcowych). Zwiększa się pojemność dyfuzyjna łożyska, co również przyczynia się do wzrostu płodu. Łożysko zapewnia przejście przez łożysko od matki do płodu immunoglobulin klasy G, które chronią płód przed narażeniem na czynnik zakaźny. Gdy ilość IgG u matki jest zmniejszona (przewlekła infekcja, obecność przewlekłej choroby, stres) wzrasta ryzyko infekcji płodu, dlatego konieczne jest dożylne podanie immunoglobuliny kobiecie w ciąży. W ostrej infekcji, z którą matka zetknęła się po raz pierwszy, wydzielana jest IgM.
Druga fala inwazji cytotrofoblastów, która osiąga szczyt w 22-24 tygodniu ciąży, zbiega się z koniecznością zwiększenia dopływu krwi do mózgu płodu, ponieważ w tym czasie kończy się budowa strukturalna wyższych części OUN.
Łożysko w czasie ciąży wytwarza hormony podobne w budowie i działaniu do następujących hormonów i substancji biologicznie czynnych:
hormony podwzgórza:
- hormon uwalniający gonadotropiny,
- hormon uwalniający kortykotropinę,
- hormon uwalniający tyreotropinę,
- somastatyna;
hormony przysadkowe:
- hg,
- PL,
- kortykotropina kosmówkowa,
- hormon adrenokortykotropowy;
czynniki wzrostowe:
- IPFR (insulinopodobny czynnik wzrostu),
- EGF (naskórkowy czynnik wzrostu),
- FGF (czynnik wzrostu fibroblastów),
- TGF (przekształcający czynnik wzrostu),
- inhibina,
- aktywina;
cytokiny:
- IL-1,
- IŁ-6,
- czynnik stymulujący tworzenie kolonii;
hormony białkowe wytwarzane w ciele matki:
- prolaktyna,
- relaksyna,
- wiążący białka insulinopodobny czynnik wzrostu,
- IL,
- czynnik stymulujący tworzenie kolonii
- białko endometrium związane z progesteronem;
białka specyficzne dla ciąży:
- glikoproteina β1,
- RAR-A.
Hormony wydzielane przez łożysko są niezbędne do wzrostu płodu. Wpływają na intensywność metabolizmu, wzrost tkanek, dojrzewanie poszczególnych narządów. Insulinopodobne czynniki wzrostu koordynują kolejne przyspieszenie wzrostu płodu w trzecim trymestrze ciąży. Jeśli płód w 28. tygodniu ciąży ma masę ciała 1100 g, to co 6 tygodni następuje liniowy wzrost masy ciała. Tak więc w wieku 34 tygodni jego waga wynosi 2200 g, po 40 tygodniach - 3300 g.
Hiperinsulinemia u płodu, która występuje w związku z cukrzycą u matki, prowadzi do makrosomii na skutek nadmiernego odkładania się tłuszczu. W IUGR poziom insuliny u płodu jest niski, co dodatkowo spowalnia wzrost.
Niedobór hormonu tarczycy opóźnia dojrzewanie szkieletu i mózgu, zakłóca tworzenie środka powierzchniowo czynnego w płucach płodu.
Kortyzol jest potrzebny do zwiększenia podatności płuc i uwolnienia środka powierzchniowo czynnego, umożliwiając spontaniczne oddychanie po urodzeniu.
W wątrobie płodu kortyzol stymuluje tworzenie receptorów J-adrenergicznych i odkładanie glikogenu, który jest niezbędny do uwolnienia glukozy i dostarczenia energii podczas porodu oraz w pierwszych godzinach po porodzie.
W jelicie kortyzol stymuluje proliferację kosmków, syntezę enzymów trawiennych, które są niezbędne noworodkowi w okresie przechodzenia na żywienie dojelitowe.

Choroba trofoblastyczna to grupa łagodnych i złośliwych nowotworów wywodzących się z trofoblastów łożyskowych. Różne postacie choroby trofoblastycznej, mające odmienną strukturę histologiczną, mają takie wspólne cechy, jak pochodzenie z łożyska ludzkiego, wspólny gen matczyny i sekrecja CG u człowieka.

Choroba trofoblastyczna jest stosunkowo rzadka. Tak więc na 1000 urodzeń występuje 1 przypadek dryfu torbielowatego, na 100 000 urodzeń lub aborcji - 2 przypadki kosmówki.

Najczęściej dryf torbielowaty dotyka kobiety w wieku 20-24 lata, rak kosmówki rozwija się głównie w wieku 25-30 lat. W przypadku inwazyjnej postaci pieprzyka groniastego główny szczyt choroby wynosi 40-49 lat.

choroba trofoblastyczna. Etiopatogeneza

Nadal nie jest jasne, czy pieprzyk groniasty, inwazyjny pieprzyk groniasty i rak kosmówkowy są etiopatogenetycznie tożsame. Przede wszystkim dryf bąblowaty można uznać za łagodny proces nowotworowy tylko z pewnymi ograniczeniami, chociaż obecność dryfu bąbkowatego znacznie zwiększa prawdopodobieństwo złośliwego raka kosmówki. Różnice między zaśniadem groniastym a inwazyjnym zaśniadem groniastym są mniej znaczące i opierają się głównie na kryteriach histologicznych i objawach braku lub obecności oznak inwazji trofoblastu do mięśniówki macicy.

Tymczasem długotrwałe zachowanie produkcji CG po usunięciu pieprzyka groniastego z jamy macicy wskazuje, że przy braku kryteriów morfologicznych złośliwości choroba, która pierwotnie była uważana za prawdziwy pieprzyk, często nabiera właściwości przerzutowy rak kosmówkowy. Niektórzy badacze uważają, że w tych przypadkach występuje niezależny rozwój zarówno pieprzyka groniastego, jak i kosmówki, a ten ostatni nie został zdiagnozowany w odpowiednim czasie. Nie można jednak również wykluczyć transformacji guza w tkance trofoblastu, która intensywnie namnaża się w czasie pieprzyka groniastego. Zatem wszystkie guzy trofoblastyczne można uznać za pojedynczy proces pod względem etiopatogenetyki.

Teoria transformacji wirusowej trofoblast przywiązuje największą wagę do etiologii wirusów, zwłaszcza podczas epidemii grypy.

Szybki rozwój raka kosmówki, prawie na etapie zygoty, może być wynikiem mutacji. Zmienione patologicznie jajo powoduje śmierć zarodka i proliferację komórek plazmatycznych i komórek Langhansa.

teoria immunologiczna. Wiadomo, że hormony ciążowe (hCG, progesteron, estrogeny) działają immunosupresyjnie. W związku z tym w czasie ciąży obserwuje się zanik grasicy, hipoplazję ośrodków rozmnażania w węzłach chłonnych, zmniejszenie liczby limfocytów krążących we krwi obwodowej, napięcie odporności komórkowej i reakcję transformacji blastów.

Jednocześnie w czasie ciąży występuje metaboliczna predyspozycja do rozwoju guza. Warunki metaboliczne związane ze zwiększoną produkcją PL i kortyzolu, które są niezbędne do zapewnienia metabolizmu energetycznego matki i płodu, tworzą stan immunosupresji, charakterystyczny dla procesu nowotworowego.

Zapłodnione jajo i płód są uważane za przeszczepy w stosunku do matki. Na te antygeny w ciele kobiety dochodzi do odpowiedzi immunologicznej, a przy przewadze reakcji immunologicznej w związku z proliferacją elementów trofoblastu ciąża kończy się poronieniem. Jeśli reakcja wywołana przez antygeny płodu jest słabsza niż zmiany proliferacyjne w trofoblastie, wówczas nie dochodzi do immunologicznego przerwania nierozwijającej się ciąży, ale rozwija się kret groniasty.

teoria enzymatyczna opiera się na wzroście poziomu hialuronidazy, która niszczy ścianę naczyniową w dryfie gąbczastym o 7,2 razy, z rakiem kosmówkowym - 15,6 razy w porównaniu z normalnym poziomem.

Teoria niedoboru białka. Brak białka prowadzi do niedoboru genów w chromosomach zapłodnionego jaja.

choroba trofoblastyczna. Klasyfikacja

Zgodnie z najnowszą Międzynarodową Klasyfikacją Chorób Onkologicznych (1995) nowotwory trofoblastyczne obejmują:

1. Płoza bąbelkowa (pełna lub częściowa).
2. Inwazyjny pieprzyk gąbczasty.
3. Choriocarcinoma lub nabłoniak kosmówkowy.
4. Rak kosmówki w połączeniu z potworniakiem lub rakiem zarodkowym.
5. Złośliwy potworniak trofoblastyczny.
6. Guz trofoblastyczny łożyska.

Według przebiegu klinicznego:

1. Łagodny.
2. Złośliwy.

Bez przerzutów;

Przerzuty:

a) niskie ryzyko,

b) wysokie ryzyko.

Zgodnie ze strukturą patologiczną:

1. Dryf bąbelkowy.
2. Inwazyjny dryf.
3. Choriocarcinoma.

choroba trofoblastyczna. Międzynarodowa Klasyfikacja WHO 10. rewizja (1995)

■ O01 bąbelkowa poślizg

Wyłączony: złośliwy pieprzyk groniasty (D39.2)

O01.0 Klasyczny poślizg bąbelkowy

Pełna płoza bąbelkowa

O01.1 Poślizg bąbelkowy niekompletny i częściowy

O01.9 Kret pęcherzykowy, nieokreślony

Choroba trofoblastyczna BNO

Pęcherzowa poślizg NOS

■ D39 Nowotwory o niepewnej lub nieznana natura żeńskich narządów płciowych

D39.2 łożysko

Niszczenie gruczolaka kosmówki

• zaborczy
• złośliwy

Wyłączony: pieprzyk groniasty BNO (O01.9) Cytogenetycznie pieprzyk groniasty dzieli się na:

1. Kompletny - potencjalnie złośliwy, posiadający diploidalny składnik wyłącznie chromosomów rodzicielskich z kariotypem 46XX.
2. Częściowy - nie ma skłonności do złośliwości i ma kariotyp triploidalny (69).

choroba trofoblastyczna. Klasyfikacja międzynarodowa FIGO , 1992 (Singapur):

Etap I - zmiana ogranicza się do macicy, nie ma przerzutów.

Etap II - występują przerzuty w pochwie lub miednicy małej.

III etap - w płucach występują przerzuty.

Etap IV - są inne odległe przerzuty.

choroba trofoblastyczna. Czynniki ryzyka

Pojęcie czynników ryzyka w odniesieniu do problemu choroby trofoblastycznej jest niejednoznaczne. W problemie choroby trofoblastycznej uwzględniono kilka kategorii ryzyka.

1. Wiek:

U kobiet w wieku powyżej 40 lat ryzyko choroby jest 5 razy wyższe niż u kobiet w wieku od 21 do 35 lat; istnieje niewielki wzrost ryzyka u kobiet poniżej 20 roku życia.

1. Historia wczesnych spontanicznych aborcji.
2. Liczba poprzednich ciąż:

Liczba pacjentów z guzami trofoblastycznymi u kobiet w ciąży wielorakiej znacznie przewyższa liczbę przypadków w primigravidzie.

1. Region geograficzny:

Częściej występuje w krajach wschodnich niż w krajach zachodnich.

1. Ryzyko rozwoju kosmówki jest około 1000 razy wyższe po pieprzeniu niż po normalnej ciąży.
2. Ryzyko rozwoju inwazyjnego pieprzyka jest większe po całkowitym pieprzyku.
3. Proces przerzutów zależy od czasu trwania okresu utajonego i czasu trwania objawów choroby:

Im dłuższy okres utajony i dłuższe objawy choroby, tym większe prawdopodobieństwo występowania przerzutów.

bąbelkowa poślizg

Piec groniasty nie jest prawdziwym guzem i tylko potrzeba odróżnienia kompletnego pieprzyka od jego formy inwazyjnej i kosmówki dyktuje jego włączenie do grupy nowotworów trofoblastycznych.

Dryft torbielowaty jest w niektórych przypadkach chromosomalnie zdeterminowaną, patologicznie zmienioną kosmówką kosmkową z hydropiczną transformacją łożyska - wiele pęcherzyków o różnej wielkości wypełnionych przezroczystą cieczą całkowicie (dryf całkowity) lub częściowo (dryf częściowy) zastępuje tkankę łożyska. Histologicznie, pęcherzyki powiększają swoją objętość z powodu wyraźnego obrzęku kosmków kosmówki z tworzeniem się wgłębień w środkowych częściach niektórych z tych kosmków zawierających śluzopodobną ciecz. Elementy dryfu torbielowatego mogą być swobodnie lokalizowane w jamie macicy i kojarzyć się z jej ścianą.

Częściowy pieprzyk ma zróżnicowaną tkankę zarodkową (zwykły dwurzędowy trofoblast) i obrzęknięte kosmki, ale nie ma proliferacji trofoblastu.

Pełen lub klasyczny pieprzyk groniasty charakteryzuje się następującymi cechami morfologicznymi (dwa ostatnie są najważniejsze):

• wyraźny obrzęk i wzrost kosmków;
• zniknięcie naczyń krwionośnych;
• nabłonek kosmków jest nieobecny lub ulega zmianom dystroficznym;
• istnieją komórki Kashchenko-Hofbauer (z torbielowatymi molami nazywane są komórkami Khaletskaya-Neumann);
• proliferacja trofoblastów wyściełających kosmki (obie warstwy trofoblastu są zmieszane i sekwencja warstw jest zerwana);
• brak tkanki embrionalnej.

Pełen pieprzyk obserwuje się w pierwszym trymestrze ciąży iw takich przypadkach zarodki umierają. W przypadku częściowego zaśniadu groniastego ciąża może postępować aż do terminu porodu z żywotnym płodem, ale częściej śmierć płodu następuje w wieku 14-16 tygodni lub przedwczesny poród występuje ze śmiercią płodu w okresie przed- lub intranatalnym.

Fragmenty kosmków pęcherzykowych samoistnie lub podczas ewakuacji dryfu z jamy macicy mogą dostać się do łożyska żylnego i do naczyń włosowatych płuc, powodując ostre nadciśnienie płucne, obrzęk płuc, a nawet śmierć kobiety w ciąży. Możliwa regresja cząstek kosmków po usunięciu pieprzyka.

Najcięższym wynikiem jest rozwój w 3,8-5% przypadków raka kosmówki z pozostałości pieprzyka torbielowatego.

Rzadki wariant pieprzyka groniastego to inwazyjny kret (destrukcyjny dryf torbielowaty, dożylna postać dryfu torbielowatego, destrukcyjny gruczolak kosmówkowy, dryf penetrujący). Występuje w około 5-6% przypadków. Dryf inwazyjny charakteryzuje się patologicznym kiełkowaniem i rozległą inwazją lokalną z wyraźną proliferacją trofoblastu i dobrze zdefiniowaną strukturą kosmków.

Nieprawidłowe, ostro obrzęknięte kosmki migrują wzdłuż kolektorów żylnych lub rozprzestrzeniają się na całej grubości mięśniówki macicy, czasami dochodząc do osłonki surowiczej, a nawet grubości więzadła szerokiego macicy. Kosmki kosmówkowe nie wykazują prawdziwego złośliwego wzrostu, ściany naczyń krwionośnych nie kiełkują. Charakterystyczny jest również brak ognisk martwicy, krwotoku i zespolenia tkanek.

Istnieje silne przekonanie, że pieprzyk inwazyjny zawsze należy klasyfikować jako nowotwór złośliwy, ponieważ towarzyszy mu destrukcja tkanek. Mimo to wielu badaczy uważa, że ​​jest to łagodna patologia lub stan przedblastomatyczny, inni uważają go za ograniczoną złośliwą postać pieprzyka groniastego, ponieważ ma zręb, wpływa tylko na macicę i nie daje przerzutów.

Na podstawie stopnia proliferacji nabłonka trofoblastu, jego właściwości inwazyjnych oraz W przebiegu klinicznym choroby pieprzyk groniasty należy podzielić na następujące główne grupy.

1. Najczęstszy jest łagodny pieprzyk groniasty bez oznak proliferacji nabłonka kosmówkowego (prosty pieprzyk groniasty).
2. „Potencjalnie złośliwy” pieprzyk z łagodną anaplazją komórek proliferującego nabłonka trofoblastycznego, rzadko dający przerzuty.
3. „Potencjalnie złośliwy” inwazyjny pieprzyk gąbczasty z wyraźną proliferacją i anaplazją nabłonka kosmówkowego.

Przejście dryfu torbielowatego w raka kosmówki występuje tylko w grupach II i III, chociaż zdecydowana większość wszystkich trzech grup jest łagodna.

Postać histologiczna dryfu bąblowatego nie może być kryterium przewidywania wyniku choroby. Bardziej słuszne jest wyróżnienie kilku czynników ryzyka, tj. różnych parametrów klinicznych, morfologicznych i laboratoryjnych, które stanowią tło dla przekształcenia pieprzyka torbielowatego w raka kosmówki:

• wiek powyżej 40 lat;
• rozbieżność między wielkością macicy a czasem trwania ciąży;
• obecność torbieli lutealnych jajników;
• utrzymujący się wzrost miana hCG, który nie zmniejsza się po ewakuacji kreta.

Ryzyko złośliwej transformacji pieprzyka groniastego wzrasta u pacjentów, u których występują trzy lub więcej z tych objawów. U takich pacjentów, a także z nawracającym pieprzykiem groniastym, postęp choroby obserwuje się w połowie przypadków, a przy mniej niż trzech objawach - w trzecim.

rak kosmówki

Rak kosmówki (syn. chorionepithelioma) jest złośliwą postacią choroby trofoblastycznej wywodzącej się z nabłonka kosmówki po dryfowaniu torbielowatym (do 40% przypadków), prawidłowym poronieniu (25%) i porodzie (22,5%). Opisano pojedyncze przypadki równoczesnego rozwoju raka kosmówki i pieprzyka groniastego.

Jest rzadki i nie zawsze związany z wcześniejszą ciążą, przerywaną w różnych momentach, lub pieprzykiem groniastym. Rak kosmówki, który powstał w związku z ciążą, dotyczy guzów teratogennych.

Makroskopowo guz jest reprezentowany przez ciemną masę krwotoczną z owrzodzeniem. Różni się bardzo miękką konsystencją, istnieniem rozległych miejsc rozpadu.

Kształt węzła guza jest inny i w dużej mierze zależy od lokalizacji. Często nie ma jednego węzła guza, ale dwa lub więcej. Wielkość węzłów jest inna - od kilku milimetrów do głowy osoby dorosłej. Guz nie ma torebki, granice węzła guza są niewyraźne.

Najczęstszą lokalizacją choriocarcinoma jest trzon macicy (w obszarze implantacji komórki jajowej), podczas gdy lokalizacja podśluzówkowa występuje w 83% przypadków, śródścienna - w 5,6%, podsurowicza - w 7%. Często znajduje się w oddziale śródmiąższowym jajowodów. Rak kosmówki jajników i jajowodów jest rzadki - 1-4 %. Około 17% nabłoniaka kosmówkowego nie jest związanych z macicą.

Być może rozwój raka kosmówki z ciąży pozamacicznej (2,5%).

Wyrastające z trzonu macicy masy nowotworowe mogą wypełniać miednicę miednicy bez klinicznych objawów ucisku otaczających tkanek, naczyń krwionośnych i pni nerwowych, powodując łagodny zespół bólowy lub jego brak.

Histologicznie rak kosmówki charakteryzuje się nieuporządkowaną proliferacją tkanki trofoblastycznej, która rozrasta się w mięśnie z destrukcją i martwicą krzepnięcia. Sam guz nie ma zrębu, kosmków kosmówkowych i naczyń krwionośnych. Składa się z komórek Langhansa i elementów syncytium.

W czasie ciąży rak kosmówki występuje bardzo rzadko. Częściej guz objawia się w 4-6 miesiącu ciąży, rzadziej w terminie. Rak kosmówki w czasie ciąży zwykle prowadzi do zmian przerzutowych w różnych narządach.

Kiedy choriocarcinoma występuje w czasie ciąży, trudno jest rozpoznać nowotwór nawet w sytuacjach, gdy proces ten przybrał powszechną formę. Choroba może przez długi czas nie dawać żadnych objawów i ma złe rokowania.

Rozpoznanie kosmówki przez skrobanie powoduje znaczne trudności, a czasami nie jest możliwe, ponieważ w mikropreparatach często dominują skrzepy krwi, martwicza tkanka endometrium i pojedyncze elementy trofoblastyczne. We wszystkich przypadkach obowiązkowe jest zbadanie poziomu hCG.

Największe trudności pojawiają się w diagnostyce różnicowej raka kosmówki, inwazyjnego pieprzyka groniastego i guza trofoblastu w obrębie łożyska, które również charakteryzują się aktywnymi procesami inwazyjnymi w okolicy maciczno-łożyskowej. W trudnych przypadkach diagnozy należy wziąć pod uwagę objawy kliniczne i cechy histologiczne zeskrobań.

Rak kosmówkowy jajnika w większości przypadków pochodzi z elementów łożyska i jest pod wieloma względami podobny do guza woreczka żółtkowego. Jest to przykład pozazarodkowego różnicowania złośliwych komórek embrionalnych. Większość raków kosmówki jajnika występuje w połączeniu z innymi nowotworami komórek płodu, podczas gdy czyste raki kosmówki są uważane za rzadkie.

Histologicznie są podobne do bardziej powszechnych zmian łożyskowych. Ich tkanka składa się z elementów syncytio- i cytotrofoblastu z wyraźnymi oznakami złośliwości. Guz aktywnie wytwarza hCG.

Oprócz rozwoju kosmówki z trofoblastu, w niektórych przypadkach może on powstać z komórek rozrodczych gonad żeńskich i męskich, zlokalizowanych w różnych miejscach pozagonadalnych: nasadzie, śródpiersiu, płucach, żołądku, pęcherzu moczowym lub w tkankach przestrzeni zaotrzewnowej. W tych bardzo rzadkich przypadkach nie można ustalić związku raka kosmówki z wcześniejszą ciążą.

Rak kosmówki w połączeniuz potworniakiem lub rakiem płodu

Występuje w związku z ciążą (w tym u mężczyzn) z podstawami trofoblastu, które są częścią guzów teratogennych.

Sporadycznie występuje rak kosmówki jajnika, zwykle w połączeniu z torbielami kaluteiny lub potworniakami u kobiet niebędących w ciąży. Niezwykle rzadko spotyka się raka kosmówki w jądrach i śródpiersiu u mężczyzn.

Złośliwy potworniak trofoblastyczny rozpoznaje się w przypadkach, gdy syncytio- i cytotrofoblast jest częścią potworniaka organoidalnego ze złośliwym wzrostem trofoblastu lub innych zaczątków tkankowych.

Guz trofoblastyczny w miejscu łożyska

Jako odrębna postać histogenetyczna tego guza u kobiet niebędących w ciąży zaczęto izolować dopiero niedawno. Guz jest rzadki.

Makroskopowo guz jest reprezentowany przez polipowate masy w jamie macicy lub przez endofityczny wzrost mięśniówki macicy w okolicy ciała, rzadziej w szyjce macicy. W surowicy krwi kobiet PL przeważa nad gonadotropiną kosmówkową, co może być jednym z objawów diagnostyki różnicowej tej choroby z rakiem kosmówkowym.

Guz trofoblastyczny łożyska charakteryzuje się intensywną inwazją cytotrofoblastu wewnętrznego do ścian tętnic, które podlegają fibrynoidalnej wymianie komponentów elastomięśniowych. Krwotoki i martwica nie są typowe. Komórki nowotworowe wydzielają PL i tylko niewielka ich część wykazuje CG. W ten sposób cytotrofoblast całkowicie powtarza typowe zmiany ciążowe w łożysku podczas normalnego przebiegu ciąży.

Przebieg kliniczny guza ocenia się na ogół jako łagodny, jednak potencjalnie może przerzutowy i wymaga pilnego leczenia chirurgicznego – histerektomii (komórki guza trofoblastycznego łożyska łożyska są niewrażliwe na chemioterapię). Częstość przerzutów wynosi 15%. Najczęstszą lokalizacją przerzutów są pochwa, płuca, wątroba, jama brzuszna, mózg.

Diagnostykę różnicową guza w miejscu łożyska należy przeprowadzić z uwzględnieniem raka kosmówki, przerostu łożyska łożyska i guzków łożyska łożyska. Możliwe jest połączenie guza trofoblastycznego miejsca łożyska i kosmówki lub postaci przejściowych.

Rokowanie - korzystny wynik odnotowano u 85% kobiet po histerektomii. Wszystkie obserwacje płodowe związane są z wysoką aktywnością mitotyczną guza – 3-5 mitoz na 10 komórek (średnio 1-2 mitozy na 10 komórek).

Klinika choroby trofoblastycznej

Odstęp między końcem ciąży a pierwszym objawem choroby trofoblastycznej zmienia się w dość szerokim zakresie. Czas trwania okresu utajonego z reguły wynosi 6-12 miesięcy, częściej - 3 miesiące. Zdarzają się przypadki bardzo długiego okresu utajonego - 10-20 lat.

Należy zauważyć, że nie ma ani jednego objawu, który byłby patogomoniczny dla raka kosmówki. Mniej lub bardziej wyraźne objawy kliniczne obserwuje się tylko wtedy, gdy węzeł pierwotny raka kosmówki znajduje się w macicy i komunikuje się z jej jamą.

Dominującym objawem u pacjentów z chorobą trofoblastyczną jest: krwawienie z narządów płciowych różnego rodzaju. W wielu przypadkach objaw ten jest jednocześnie pierwszym objawem choroby.

Charakter krwawienia:

• umiarkowany z lekkimi przerwami o różnym czasie trwania;
• obfite z lekkimi interwałami o różnym czasie trwania;
• długa, w przybliżeniu taka sama intensywność;
• zmieniająca się intensywność („kicz”), stopniowo zwiększająca się;
• nagłe obfite krwawienie.

Krwawienie wymagające interwencji najczęściej nie ustaje po pierwszym łyżeczkowaniu i istnieje potrzeba powtórnej manipulacji. Nawrót krwawienia, a także konieczność powtórnego wyłyżeczkowania, to charakterystyczny moment dla wywiadu pacjentów z chorobą trofoblastyczną.

Czas krwawienia w stosunku do wyniku poprzedniej ciąży lub miesiączki również jest różny:

• bezpośrednio lub wkrótce po porodzie, aborcji lub pieprzyku groniastym;
• jednocześnie z miesiączką;
• po innym czasie opóźnienia w miesiączce;
• w okresie międzymiesiączkowym;
• w okresie menopauzy.

Nierówny charakter krwawień i czas ich wystąpienia tłumaczy się odmienną lokalizacją węzłów nowotworowych (rak kosmówki) w jamie macicy.

Wraz z krwawą wydzieliną lub w przerwach między nimi wielu pacjentów może zaobserwować wydzielinę o innym charakterze - surowiczą, ropną, czasem o nieprzyjemnym zapachu. Wynika to z martwicy, próchnicy i infekcji węzłów nowotworowych.

Przedłużające się, powtarzające się krwawienie, któremu często towarzyszy znaczna utrata krwi, a także zatrucie organizmu produktami rozpadu mas nowotworowych, często prowadzi do anemizacja chory, czasami ze znacznym spadkiem poziomu hemoglobiny.

Jednym z objawów choroby trofoblastycznej jest rozbieżność między wielkością macicy a przewidywanym okresem ciąża. Częściej (w ponad połowie przypadków) wielkość macicy jest większa niż oczekiwany wiek ciążowy, w 20% - odpowiada wiekowi ciążowemu, w 16 % - mniej terminu.

Ważną oznaką choroby trofoblastycznej jest powstawanie torbiele jajników lutealnych w 50% przypadków. U większości pacjentów torbiele lutealne są obustronne, osiągają duże rozmiary, wypełniają całą miednicę małą. U zaśniadów groniastych torbiele lutealne mogą pojawić się w ciągu pierwszych 2 tygodni. Ich obecność jest niekorzystnym prognostykiem.

Regresja torbieli lutealnych jest możliwa w ciągu 3 miesięcy od usunięcia pieprzyka torbielowatego.

Ból w dolnej części brzucha i dolnej części pleców tłumaczy się obecnością mas nowotworowych w jamie macicy, zwłaszcza gdy ostatnie kiełkowanie ścian macicy do osłony surowiczej. W niektórych przypadkach ból pojawia się na skutek lokalizacji guzów przerzutowych w przymaciczu i ucisku przez nie pni nerwowych.

Obecność ostrego napadowego bólu brzucha może być spowodowana perforacją macicy lub, u niektórych pacjentek, skrętem lub perforacją torbieli lutealnych.

Ból może być również spowodowany lokalizacją przerzutów raka kosmówki w różnych narządach jamy brzusznej: bóle w klatce piersiowej są wynikiem przerzutów do płuc, bóle głowy są przerzutami do mózgu itp.

być może obecność objawów klinicznych związanych z procesem przerzutów: zespół objawów niedrożności jelit, krwawienie z jelit, kaszel z krwawą plwociną, niedowład, kacheksja itp.

Podstawowe podobieństwo objawów klinicznych w różnych guzach trofoblastycznych - krwawienie, powiększenie i zmiękczenie macicy, obecność torbieli lutealnych, zdolność do wczesnych przerzutów - pozwalają uznać kret gąbczasty i rak kosmówkowy za kolejne etapy jednego procesu patologicznego.

Przerzuty guzów trofoblastycznych. Przebieg choroby trofoblastycznej charakteryzuje się wczesnymi i intensywnymi przerzutami, zwłaszcza w raku kosmówki. W niektórych przypadkach choroba jest najpierw diagnozowana na podstawie wykrycia przerzutów.

Miejscami najczęściej dotkniętymi przerzutami guzów trofoblastycznych, głównie raka kosmówki, są płuca, pochwa (srom) i mózg. Rzadziej dotknięte są wątroba, nerki, śledziona i jelito cienkie.

Selektywna częstość uszkodzeń niektórych narządów wskazuje, że dominującą drogą przerzutów guzów trofoblastycznych jest droga krwiopochodna.

Grupa wysokiego ryzyka przerzutów guzów trofoblastu obejmuje pacjentów, u których występują następujące czynniki:

1. poziom β-CG w surowicy jest wyższy niż 40 000 mIU / ml;
2. choroba trwa dłużej niż 4 miesiące;
3. są przerzuty do mózgu.

Podstawa do założenia, że ​​guzom trofoblastu towarzyszyć będą przerzuty, I są:

1. przedłużone objawy choroby;
2. długi okres utajony;
3. duży rozmiar macicy;
4. wielokrotne łyżeczkowanie terapeutyczne i diagnostyczne ścian jamy macicy.

Diagnoza choroby trofoblastycznej

Dla diagnozy choroby trofoblastu mają ogromne znaczenie branie historii oraz badanie ginekologiczne.

Występuje sinica błony śluzowej pochwy i szyjki macicy. Macica jest nierównomiernie powiększona, ograniczona ruchowo, zawiera zmiękczone węzły różnej wielkości. Palpacja macicy może być bolesna, co tłumaczy się bliskością lub nawet kiełkowaniem surowiczej osłony macicy masami guza z jej jamy. Ogniska przerzutowe w pochwie wyglądają jak ciemna wiśnia i krwawiące formacje, które często prowadzą do obfitego krwawienia. W niektórych przypadkach określa się torbiele lutealne. Możliwe jest wykrycie nacieków w przymaciczu, co tłumaczy się rozprzestrzenieniem guza do tkanki przymacicza i wskazuje na daleko zaawansowany proces i poważny stan pacjenta.

Badanie ginekologiczne pacjentek z chorobą trofoblastyczną należy przeprowadzać ostrożnie i bardzo ostrożnie, aby uniknąć nagłego krwawienia lub zwiększenia istniejących plam.

Na podstawie danych z wywiadu i badania ginekologicznego można jedynie podejrzewać chorobę trofoblastyczną. Niemożliwe jest dokładne określenie charakteru guza trofoblastycznego, nawet jeśli przerzuty znajdują się w pochwie lub szyjce macicy.

Skanowanie ultradźwiękowe. Informatywność metody -90%, specyficzność -73%, dokładność - 85%.

Diagnostyka ultrasonograficzna pieprzyka groniastego opiera się na wykryciu w jamie macicy o podwyższonej czułości urządzenia licznych kompleksów echa przypominających „burza śnieżna”, „gąbka”. Stosując wartości amplifikacji powszechnie stosowane do obrazowania płodu, powiększona jama macicy wydaje się pusta. To zjawisko akustyczne wynika z przypadkowej proliferacji nabłonka kosmówkowego ze zmianą jego kształtu, umiejscowienia i tworzenia ciekłych wakuoli, które zamieniają jajo płodowe w winogronopodobny konglomerat o niejednorodnej gęstości ultradźwiękowej podczas badania w skali szarości.

Zgodnie z obrazem echograficznym węzły guzów trofoblastycznych można warunkowo podzielić na głównie strukturę litą, mieszaną i głównie naczyniową. Obraz ultrasonograficzny odpowiednio odzwierciedla cechy morfologiczne obu typów guzów trofoblastycznych.

W raku kosmówkowym węzeł ma zwykle strukturę litą, poszerzone naczynia guza wyznaczane są na obwodzie, przy dryfie torbielowatym występują strefy zwiększonego unaczynienia w grubości mięśniówki macicy. W niektórych przypadkach w obrębie węzła guza obserwuje się strefy hipo- i bezechowe o nieregularnych kształtach o średnicy do 1-1,5 cm.

W przypadku dryfu torbielowatego w jamie macicy, częściej w okolicy gardła wewnętrznego, można określić formacje płynne przypominające jajo płodowe, spowodowane nagromadzeniem krwi lub płynu, który wylał się z pęcherzyków.

U niektórych kobiet częściowy pieprzyk groniasty może ujawnić obraz płodu. Diagnostyka ultrasonograficzna częściowego pieprzykowatego pieprzyka jest trudna, zwłaszcza przy niewielkiej ilości zmian zwyrodnieniowych w kosmówce. Po dokładnym zbadaniu możliwe jest uwidocznienie torbieli lutealnych, zwykle obustronnych, wielokomorowych lub jednokomorowych, zlokalizowanych z boku macicy.

Charakterystyczne kryteria ultrasonograficzne znamion są częściej wykrywane po 12 tygodniach ciąży. We wcześniejszych okresach echograficzne objawy choroby nie są wystarczająco specyficzne.

Diagnostykę różnicową echograficzną należy przeprowadzić w przypadku mięśniaka macicy z wtórnymi zmianami w węźle (obrzęk, martwica) i nie rozwijającej się ciąży.

Porównując dane kliniczne i ultrasonograficzne, dokładność diagnozowania pieprzyka groniastego zbliża się do 100%.

Mapowanie kolorowego Dopplera. Służy jako niezbędny dodatek do konwencjonalnych ultradźwięków. Pozwala zidentyfikować węzły nowotworowe nawet wtedy, gdy konwencjonalne USG nie pozwala wyraźnie zobrazować konturów patologicznego ogniska w strukturze mięśniówki macicy. Mapowanie Color Doppler umożliwia ocenę stanu łożyska naczyniowego w guzach trofoblastycznych macicy, a także skuteczności terapii tyle razy, ile jest to konieczne.

Obrazowanie metodą kolorowego Dopplera umożliwia wizualizację przepływu krwi w obszarach hipoechogenicznych i dzieli je na obszary martwicy (bez przepływu krwi) i przecieków tętniczo-żylnych (z przepływem krwi). Jest to szczególnie ważne w podsurowiczej lokalizacji guza, ponieważ istnieje ryzyko pęknięcia macicy i krwawienia w jamie brzusznej.

Wyraźna wizualizacja ogniska guza w grubości mięśniówki macicy może znacznie zmniejszyć niepotrzebne powtarzane diagnostyczne łyżeczkowanie macicy.

W chorobie trofoblastycznej wykrywane są patologiczne naczynia nowotworowe o niskim wskaźniku pulsacji i wskaźniku oporności.

W okresie utajenia choroby, mapowanie dopplerowskim kolorem umożliwia identyfikację ognisk wzmożonego unaczynienia w myometrium o średnicy zaledwie 10 mm. Ta okoliczność jest nieoceniona we wczesnej diagnostyce choroby trofoblastycznej.

W przypadku guzów trofoblastycznych o stałej strukturze charakterystyczny jest agresywny przebieg, podczas którego szybko pojawiają się wyraźne zmiany martwicze w tkance nowotworowej.

W przypadku skutecznego leczenia wielkość węzłów stopniowo się zmniejsza. Ich struktura staje się bardziej hiperechogeniczna, w przyszłości w miejscu guza pozostaje blizna lub żylaki lub guz znika bez śladu. Większość guzów o strukturze litej i mieszanej pozostawia bliznowatą zmianę w mięśniówce macicy - w mapowaniu kolorowym Dopplerem w pobliżu blizny znajdują się naczynia żylne o małej średnicy. W przyszłości blizna z reguły znika całkowicie. W miejscu guzów struktury naczyniowej powstają obszary rozszerzonych naczyń (tzw. Malformacje tętniczo-żylne), które mogą pozostawać w mięśniówce macicy przez wiele lat. Mapowanie Color Doppler w takich przypadkach rejestruje naczynia w tych obszarach o niskich wartościach wskaźnika pulsacji i wskaźnika oporu, ale wskaźniki w tętnicach macicznych nie ulegają zmniejszeniu.

Metoda rentgenowska.Histerosalpingografia. Radiograficznie rak kosmówki objawia się ząbkowaniem i ubytkami wypełnienia o wyraźnie określonych lub niewyraźnych konturach, wskazujących na obecność guza w jamie macicy lub jego domięśniową lokalizację z kiełkowaniem do jamy macicy.

Pacjenci z niszczącym pieprzykiem groniastym mają wyprofilowane położenie środka kontrastowego. Nasilenie objawów radiologicznych charakteryzujących dryf torbielowaty pod względem wielkości cienia lub nierówności krawędzi zależy od objętości guza. Nie ma specyficznych objawów radiologicznych, dzięki którym możliwe jest postawienie diagnozy różnicowej między łagodnymi i złośliwymi postaciami choroby trofoblastycznej.

Dzięki histeroskopii możesz wyjaśnić lokalizację guza i określić zakres zmiany. W niektórych przypadkach metoda pomaga wyjaśnić diagnozę, zwłaszcza przy negatywnych danych z badania histologicznego zeskrobywania błony śluzowej macicy, a histeroskopię stosuje się do kontroli procesu chemioterapii.

Angiografia miednicy. Jest wskazany dla pacjentów z podejrzeniem raka kosmówki i inwazyjnej postaci pieprzyka, a także dla dopracowanej diagnozy, jeśli to konieczne, wyznaczenia chemioterapii w celu monitorowania jej skuteczności. Angiografia pozwala zobaczyć śródścienne i podśluzówkowe węzły raka kosmówki, aby wyjaśnić ich lokalizację i wielkość. Zastosowanie angiografii w chorobie trofoblastycznej pozwala na stwierdzenie istnienia powiększonych, poszerzonych tętnic spiralnych spływających do „jezior” różnej wielkości, będących przeciekami tętniczo-żylnymi wynikającymi z patologicznej angiogenezy wewnątrzguzowej.

Rentgen klatki piersiowej. Ustala fakt obecności i charakteru przerzutów w płucach, co pozwala ocenić stopień rozpowszechnienia choroby, chociaż nie określa charakteru guza trofoblastycznego. W trakcie leczenia zwyczajowo wykonuje się powtórne prześwietlenie klatki piersiowej co 3 tygodnie, zwłaszcza jeśli leczenie ogranicza się do chemioterapii (dynamiczne monitorowanie regresji lub progresji przerzutów).

Badania hormonalne. Oznaczanie poziomu hCG w moczu i surowicy krwi. Do określenia poziomu hCG stosuje się metody biologiczne, immunologiczne i radioimmunologiczne.

Czułość testów immunologicznych jest znacznie wyższa niż testów biologicznych. Dokładność metody radioimmunologicznej jest wyższa niż metod biologicznych i immunologicznych.

Wiadomo, że produkcja CG ulega wyraźnym zmianom w czasie ciąży. Hormon ten, w przypadku zajścia w ciążę, można wykryć w moczu już tydzień po przewidywanym okresie menstruacji. Wydalanie CG osiąga swoje maksymalne wartości między 40-80 dniem ciąży, a szczytowe wydalanie waha się między 100 000-500 000 IU/dobę. W II trymestrze wydalanie CG spada do 5000-1000 IU / dzień. Dlatego też, jeśli wydalanie CG nie zmniejsza się o pewien okres, jest to podstawa do podejrzenia obecności choroby trofoblastycznej, najczęściej pieprzyka groniastego.

Ponieważ α-CG reaguje krzyżowo z LH, β-CG jest określana w celu uniknięcia błędów i jest wykorzystywana jako marker choroby.

Obecność wyraźnych zmian martwiczych w tkance nowotworowej może prowadzić do zmniejszenia ilości β-CH we krwi, co stwarza fałszywe wrażenie nadchodzącego wyzdrowienia.

Oznaczanie laktogenu łożyskowego. Do określenia tego hormonu stosuje się metody immunologiczne i radioimmunologiczne.

Poziom PL we krwi pacjentów z chorobą trofoblastyczną jest obniżony. Dlatego w przypadku podejrzenia pieprzyka groniastego, w którym poziom hCG we krwi i moczu pozostaje niski, oznaczenie PL pomaga w ustaleniu rozpoznania. Postępujący spadek poziomu PL wskazuje na możliwą transformację w kierunku procesu złośliwego.

Definicja estrogenu. Do określenia E 3 stosuje się uproszczone metody badawcze oparte na metodach kalorymetrycznych i fluorometrycznych. Istnieją również radioimmunologiczne metody oznaczania E 3 we krwi.

U pacjentek z pieprzykiem groniastym wydalanie E 3 gwałtownie spada w granicach 11-166 mcg/dobę nawet w 20. tygodniu ciąży, przy raku kosmówkowym określa się jeszcze niższe wartości wydalania E 3 .

Oznaczanie tyreotropiny kosmówkowej. W rzadkich przypadkach przy chorobie trofoblastycznej obserwuje się nadmierną produkcję tyreotropiny kosmówkowej.

Definicjaα -fetoproteina. Kiedy pojawia się pieprzyk groniasty, stężenie tego białka spada.

Badanie histologiczne. Weryfikacja histologiczna jest jedną z głównych metod diagnostycznych, która pozwala ustalić nie tylko obecność choroby trofoblastycznej, ale także wyjaśnić naturę guza. Jednak diagnostyka patomorfologiczna guzów trofoblastycznych nastręcza pewne trudności.

Trudności w diagnozie niedostatecznie dokładnego wykonania łyżeczkowania. W materiale biopsyjnym często brakuje tkanki nowotworowej lub pobierana jest tylko powierzchowna, martwicza część nowotworu, co może wynikać z faktu, że węzeł nowotworu leży głęboko w mięśniówce macicy (np. śródścienne i podsurowicze węzły raka kosmówki są niedostępne do badania z użyciem łyżeczkowania).

Podczas badania zeskrobin, których obraz histologiczny jest podobny do raka kosmówkowego, w szczególności w obecności dużej ilości tkanki martwiczej lub warstw proliferującego nabłonka kosmówkowego, warunkiem wstępnym jest badanie dużej liczby skrawków.

Przy wielokrotnym łyżeczkowaniu, które często staje się konieczne, identyfikacja histologiczna choroby trofoblastycznej jest jeszcze trudniejsza. Ponadto istnieje realne niebezpieczeństwo prowadzące do rozpowszechnienia procesu nowotworowego.

W trudnych przypadkach diagnozy należy wziąć pod uwagę następujące objawy kliniczne i cechy histologiczne skrobania, które w połączeniu mogą wskazywać na raka kosmówki: krwawienie z macicy po porodzie, aborcja przy braku pozostałości komórki jajowej; proliferacja nabłonka kosmówki przy braku kosmków, zwłaszcza po 3 miesiącach ciąży; rozległe obszary rozpadu tkanki podczas zeskrobywania, zwłaszcza w obecności nagromadzeń nabłonka kosmówkowego; masywne wzrosty polimorficznych cytotrofoblastów; duża liczba figur mitotycznych w komórkach Langhansa.

Podczas badania usuniętej macicy lub przerzutów diagnoza zwykle nie budzi wątpliwości.

Diagnoza różnicowa raka kosmówki należy wykonać z polipem łożyska. W przypadku polipa łożyska krwawienie zwykle występuje 4-6 tygodni po aborcji lub porodzie, co wiąże się z naruszeniem integralności nowo utworzonych naczyń w polipie.

Leczenie choroby trofoblastycznej

Chemoterapia. Od czasu wprowadzenia antymetabolitów do praktyki chemioterapia stała się głównym sposobem leczenia złośliwej choroby trofoblastycznej (tab. 1).

Tabela 1. Zasady wyboru schematu chemioterapii

Notatka. MTS - metotreksat; FA - kwas foliowy; Act-D - aktynomycyna D.

Wskazania do chemioterapii są następujące:

▲ Diagnostyka histologiczna choriocarcinoma.

▲ Obecność przerzutów.

▲ Stabilne lub rosnące stężenie (3-CG) w surowicy po usunięciu pieprzyka groniastego.

▲ Wzrost poziomu β-CHG po wstępnym powrocie do normy.

Aktywnymi lekami chemioterapeutycznymi przeciwko złośliwej chorobie trofoblastycznej są metotreksat, daktynomycyna, środki alkilujące, cisplatyna i 5-fluorouracyl.

Wyboru schematu leczenia dokonuje się obecnie z uwzględnieniem ryzyka rozwoju oporności nowotworu na chemioterapię według skali WHO (tab. 15.2).

Tabela 2. Ocena ryzyka odporności WHO

czynnik ryzyka	0 punktów	1 punkt	2 punkty	4 punkty
Wiek	Do 39	Ponad 39	-	-
Wynik poprzedniej ciąży	bąbelkowa poślizg	Poronienie	poród	-
Interwał*, miesiące	Mniej niż 4	4-6	7-12	Ponad 12
Poziom HCG, IU/l	Mniej niż 10 3 **	10 3 -10 4	10 4 -10 5	Ponad 10 5
Grupa krwi	-	0 lub A	B lub AB	-
Największy guz, w tym guz macicy	Mniej niż 3 cm	3-5 cm	Więcej niż 5 cm	-
Lokalizacja przerzutów	-	Śledziona, nerka	Przewód pokarmowy, wątroba	Mózg
Liczba przerzutów	-	1-3	4-8	Ponad 8
Poprzednia chemioterapia	-	-	1 lek	2 cytostatyki lub więcej

* Odstęp między końcem poprzedniej ciąży a rozpoczęciem chemioterapii.

** Niski poziom hCG może występować w przypadku guzów trofoblastycznych w miejscu łożyska.

Zgodnie z tabelą. 2, u pacjentów z chorobą trofoblastyczną zidentyfikowano 3 stopnie ryzyka rozwoju oporności: niskie, umiarkowane, wysokie. W zależności od stopnia ryzyka leczenie waha się od monochemioterapii do intensywnej polichemioterapii.

Całkowity wynik jest określany przez zsumowanie wyniku dla każdego predyktora. Przy łącznej punktacji mniejszej niż 5 ryzyko rozwoju oporności nowotworu jest niskie, 5-7 punktów jest umiarkowane, a przy wyniku 8 lub więcej jest wysokie.

Choroba trofoblastyczna bez przerzutów. Metodą z wyboru jest monochemioterapia metotreksatem lub daktynomycyną. Od 80 do 90% pacjentów można wyleczyć jednym lekiem, u pozostałych konieczny jest kurs wtórny.

Kwas foliowy jest stosowany z metotreksatem w celu stworzenia możliwości zwiększenia dawki metotreksatu i zmniejszenia toksyczności. Metotreksat w dawce 1 mg/kg mc. przepisuje się domięśniowo w 1., 3., 5. i 7. dniu, a kwas foliowy w dawce 5 mg/dobę w 2., 4., 6. i 8. dniu. Kursy są powtarzane, gdy tylko pacjent wyzdrowieje z poprzedniego kursu.

Przerzuty trofoblastyczne bo lenistwo. W chorobie trofoblastycznej niskiego ryzyka stosuje się te same taktyki leczenia, co w przypadku braku przerzutów. W grupie wysokiego ryzyka najczęściej stosuje się kombinację metotreksatu, daktynomycyny i chlorambucylu lub cyklofosfamidu.

Dla pacjentów zI-II stadium choroby zalecane jest następujące.

1. Jako pierwsza linia chemioterapii: metotreksat (20 mg/m2 dożylnie 1 raz w ciągu 3 dni); daktynomycyna (500 mikrogramów dożylnie co drugi dzień). Kursy leczenia powtarza się co 2 tygodnie.
2. Jako druga linia chemioterapii w przypadku oporności nowotworu na poprzednie leczenie: cisplatyna (100 mg/m2 kroplówka dożylnie z wodą i na tle terapii przeciwwymiotnej w 1. dobie); etopozyd (150 mg kroplówka dożylnie w dniach 2, 3, 4, 5, 6). Kursy leczenia powtarza się co 2 tygodnie.

Dla pacjentów zIII-IV stadium choroby stosować:

• cisplatyna (100 mg / m2 kroplówka dożylna z obciążeniem wodą i na tle terapii przeciwwymiotnej);
• metotreksat (20 mg/m2 kroplówka dożylna raz na 3 dni do całkowitej dawki 180-200 mg);
• daktynomycyna (500 mikronów dożylnie co drugi dzień);
• winkrystyna (1,5 mg dożylnie raz w tygodniu).

Kursy powtarza się co 2-3 tygodnie przy normalnym poziomie kreatyniny i neutrofili.

Chemioterapia jest kontynuowana do czasu, gdy poziom (3-CHG w surowicy krwi spadnie do normy. Następnie wykonuje się kolejne 1-3 cykle. Ostatnio stosuje się reakcję wrażliwą na (3-CHG) i te dodatkowe kursy mogą nie być wymagane u pacjentów niskiego ryzyka: U pacjentów wysokiego ryzyka zaleca się 2-6 dodatkowych cykli chemioterapii.

Leczenie operacyjne. Metody ewakuacji dryfu torbielowatego: łyżeczkowanie ścian jamy macicy lub wykoszenie podciśnieniowe, w rzadkich przypadkach amputacja nadpochwowa lub wytępienie macicy.

Histerektomia jest ważnym elementem leczenia choroby trofoblastycznej.

Wskazaniami do zabiegu są:

1. Oporność na chemioterapię lub toksyczność w chorobie ograniczonej do macicy.
2. Powikłania, takie jak krwawienie z pochwy, perforacja macicy, infekcja.
3. Osoby w podeszłym wieku, które wielokrotnie rodziły, pacjentki z procesem lokalnym.

Radioterapia. U pacjentów z przerzutami do wątroby lub mózgu podczas chemioterapii mogą wystąpić krwotoki z powodu martwicy nowotworu. W takich przypadkach wskazane jest napromienianie zdalne w dawce 20 Gy w 10-14 frakcjach w połączeniu z polichemioterapią. Podczas prowadzenia napromieniania w celu zapobiegania lub zmniejszania obrzęku mózgu konieczne jest przeprowadzenie terapii odwodnienia.

podejmować właściwe kroki. Wszyscy pacjenci powinni być obserwowani co miesiąc pod kątem poziomu hCG przez co najmniej pierwszy rok. Po roku pacjenci wysokiego ryzyka powinni być badani dwa razy w roku przez 5 lat, a następnie raz w roku. Poziom β-CG sprawdzany jest na każdej wizycie.

Optymalny termin na ciążę to co najmniej 1 rok po ostatnim cyklu profilaktycznej chemioterapii u pacjentek w stadiach I-II choroby i 1,5 roku u pacjentek w stadiach III-IV. Opcją ochrony przed niechcianą i przedwczesną ciążą kobiet, które przeszły chorobę trofoblastyczną, jest antykoncepcja hormonalna. Jednocześnie uregulowana i znormalizowana jest funkcja jajników, upośledzonych z powodu choroby i/lub trwającej chemioterapii.

Leki stosowane w leczeniu choroby trofoblastycznej nie wpływają na zestaw chromosomów matki i dziecka, co potwierdzają wyniki badań cytogenetycznych.

Prognoza. Chemioterapia może wyleczyć 100% pacjentów z chorobą bez przerzutów i 70% lub więcej pacjentów wysokiego ryzyka. Rak kosmówki jajnika słabo reaguje na chemioterapię, a rokowanie jest prawie zawsze złe.

Obecność przerzutów pogarsza rokowanie choroby.

Głównym czynnikiem prognostycznym jest czas trwania raka kosmówki. Co więcej, jego osobliwością, w przeciwieństwie do wielu postaci raka ginekologicznego, jest to, że opóźnienie w rozpoczęciu leczenia wynika zawsze z winy lekarzy i wiąże się z ich niskimi kwalifikacjami.